Ковтун Л.И. ГФЦ МЗ Украины Инспекция клинических испытаний в Украине Семинар: Законодательные и нормативные требования к проведению клинических исследований лекарственных средств

Обеспечение качества КИ – система мер, способствующая выполнению КИ и соответствию полученных данных требованиям протокола, принципам GCP и национальному законодательству Закон GCP В Украине инспекцию КИ проводит ГФЦ МЗ Украины – Отдел аттестации и инспекции клинических баз Обеспечение качества КИ Государство Инспекция Спонсор Аудит Мониторинг

Нормативные документы Закон Украины «О лекарственных средствах», (1996) ст.7, 8, 12 Порядок по проведению КИ лекарственных средств и экспертизы материалов КИ, р.8 (Приказ МЗ Украины от ) Типовое положение о комиссии по вопросам этики (Приказ МЗ Украины от ) Инструкция по проведению инспекционных проверок КИ лекарственных средств (приказ ГФЦ от г.) Стандартные операционные процедуры по проведению инспекции (приказ ГФЦ МЗ Украины 84 от ) Руководство по надлежащей клинической практике :2005 (Приказ МЗ Украины 373 от ) Порядок определения специализированных ЛПУ, в которых могут проводиться КИ лекарственных средств (Приказ МЗ Украины 245 от )

Документы определяют: Проверке подлежат все КИ (отечественные и международные многоцентровые) Инспекция КИ – процедура официальной проверки Центром документов, помещений, оборудования и оснащения, записей, системы гарантии качества и других ресурсов, которые имеют отношение к КИ и которые могут находиться на клинической базе, помещениях спонсора или контрактно-исследовательской организации, а также в других местах, которые Центр сочтет необходимым проинспектировать К инспекции могут привлекаться представители: Экспертных комиссий Центра Госслужбы ЛС и изделий медицинского назначения

Задачи инспекции КИ соответствия проведения КИ протоколу и нормативным требованиям возможности проведения на данной клинической базе (квалификация исследователей и персонала, место проведения, оборудование, лаборатория, документы) защиты прав пациентов (наличие письменного информированного согласия) соответствия и достоверность записей в ИРФ данным первичной документации документации о получении, хранении, выдаче, распределении и возврате ЛС регистрации побочных реакций ЛС Проверка:

Инспекция КИ проводится При одновременном проведении двух и более КИ в одном центре При включении в КИ особого контингента: здоровые добровольцы, дети, ВИЧ-инфицированные, пациенты с психическими расстройствами, беременные и кормящие женщины При возникновении серьезных ПР Направленно (при рассмотрении отдельных вопросов) Ретроспективно (по данным архива) Планово (в процессе проведения КИ)

Этапы проведения инспекции Составление плана ИП Предварительное уведомление (устно, письменно за 14 дней) Проведение ИП на клинической базе (офис заказчика) : Открывающая встреча Проверка материалов КИ Закрывающая встреча Положительное заключение ИП о КИ Составление отчета о ИП Банк данных ГФЦ Подготовка Акта о ИП Директор Исследователь, Спонсор Отрицательное заключение ИП о КИ Остановка КИ

Проверке подлежат ИРФ ВопросникДневник пациента Файл исследователя ( комплект документов, которые относятся к КИ) Формы информированного согласия испытуемых (подписанные, датированные) Первичная документация (истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные журналы и записи, дневники испытуемых, журналы выдачи медикаментов) ИРФ испытуемых (соответствие данным первичной документации) Документация о ЛС (получение, распределение, возврат исследуемого препарата, его маркировка) Сообщения о побочных реакциях

Основные замечания Плохое знание протокола и своих обязанностей, не укомплектован файл исследователя Нарушение маркировки, условий хранения и распределения исследуемого препарата Нарушение процедуры получения информированного согласия Замечания по ведению ИРФ Нарушение процедуры предоставления информация о ПР Замечания по ведению первичной документации или ее отсутствие Замечания по выбору клинической базы

Инспекционные находки Незнание исследователем своих обязанностей Незнание своих конкретных обязанностей по проведению КИ Отсутствие документального подтверждения распределения обязанностей исследователей и обучения процедурам исследования Неосведомленность исследователей с содержанием документов, писем, направленных спонсором, монитором

Инспекционные находки Не укомплектован файл исследователя Вести документацию по КИ согласно разделу 8 GCP «Основные документы клинического исследования» Приложение 2 «Порядка проведения КИ лекарственных средств и экспертизы материалов КИ» (приказ 66 от ) Отсутствие разрешительных и других документов по КИ Несвоевременное получение документов Утеря документов Отсутствие подписи и даты на документах

Инспекционные находки Нарушение маркировки, условий хранения и распределения исследуемого препарата Отсутствие контроля получения, учета, выдачи, возврата ИЛС (акт об уничтожение или возврате) Нарушение инструкций спонсора по хранению: (t° режима, условий, срока хранения) Ограниченный доступ к препарату Контролировать использование препарата: Только субъекты исследования Назначать согласно протоколу (доза, кратность и правила приема)

Инспекционные находки Нарушение процедуры получения информированного согласия Отсутствие ИС Отсутствие подписи (исследователя, пациента, независимого свидетеля, законного представителя) Расхождения в датах (подписания ИС и включения в КИ) Датировано исследователем вместо пациента Отсутствие записи в первичной документации о том, что пациент подписал ИС и дал согласие участвовать в клиническом исследовании Копия ИС не предоставляется пациенту Отсутствие версии ИС, одобренной ЭК

Инспекционные находки Информация для пациента и информированное согласие – один документ (1-5) два документа (4+1)

Инспекционные находки Замечания по ведению ИРФ Некорректные исправления Несоответствие данным первичной документации Не полностью внесены данные (лабораторные, отсутствуют записи в отведенных графах) Отсутствие подписи исследователя К.Л. АД 140/ ИБ ИРФ креатинин 86,2 84,4 ИРФ Исследователь: Иванов И.И. Дата: Дата _________ АД   АСТ 

Инспекционные находки: лаборатория КБ Журнал анализов за 2006 г. Ф.И.О.АСТАЛТкреатининКалийнатрийглюкоза Иванов0,70,686,24,4123,25,5 Петров0,60,581,34,0116,76,0 Контроль0,60,587,04,8124,05, Кто проводит ? Как часто ? Методика, СОПы, кто и как готовит ? Соответствуют ли данным значений представленных в файле? Документальное подтверждение получения материала (сыворотки) 1.Сертификат аккредитации 2. СОПы, методики 3. Хранение крови, обработка 4. Метрологический контроль оборудования (документальное подтверждение) 1/1 3/2

Инспекционные находки: Центральная лаборатория Отсутствие внутренней процедуры забора биопроб, их маркировки и отправке в ЦЛ Незнание требований ЦЛ по подготовке биопроб (например, центрифугирование) Нарушение условий хранения биопроб на КБ до отправки (например: отсутствие холодильника, мониторинга температуры) Разная оценка значимости отклонений полученных лабораторных показателей от нормальных значений в отчетах (например, нет объяснения, допустимых отклонений, согласования со спонсором)

Инспекционные находки Нарушение процедуры предоставления информация о ПР Нарушение срока предоставления информации о ПР (спонсору, ГФЦ, ЭК) Сокрытие информации о ПР Отсутствие записи в первичной документации Отсутствие копий документов, содержащие новые данные по безопасности Несоответствие данных в отчетах о ПР и первичной документации

Инспекционные находки Замечания по ведению первичной документации Отсутствие первичной документации, журналов регистрации обследований испытуемых в других подразделениях ЛПУ (ЭКГ, Р- графия, УЗИ и др.) Отсутствие записи о процедурах КИ (процедура получения ИС, назначение ИЛС, анализы, инструментальные методы обследования) Некорректное внесение исправлений Пропавшие документы (дневники и опросники пациентов, ИРФ, истории болезни, амбулаторные карты, журналы, распечатки приборов и др.)

Замечания по выбору клинической базы Приказ МЗ Украины от Невозможность: привлечь необходимое количество пациентов соответствующего профиля на КБ; обеспечить наблюдение за ними в стационарных (амбулаторных условиях), вести медицинскую документацию (историю болезни, амбулаторную карту); обеспечить адекватное инструментально- диагностического и лабораторного обследования пациентов на КБ в соответствии с протоколом КИ; привлечь необходимое количество врачей, которые будут участвовать в КИ.

Основания для дисквалификации исследователей (КБ) Фальсификация данных КИ Повторяющиеся нарушения при проведении КИ Нарушение этических норм при проведении КИ Сокрытие информации о ПР Отказ от инспекционных проверок Черный список исследователей

Количество проведенных инспекций Всего: 336 Приостановлено - 18 Остановлено - 2 Инспекции МКИ – 36 ИП (28 ИП КБ и 8 ИП офиса спонсора)

Опыт проведения инспекции КИ Обязательные условия: прозрачность проведения инспекции обсуждение результатов Инспекции проводятся на основании: нормативной базы СОПов ЦЕЛЬ - обеспечение качества проведения КИ ЛС Инспекция: не только контроль за проведением КИ, но и обучающий процесс для исследователей