Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д.Е. Каратеев г. Москва

Цели терапии ревматоидного артрита Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.) Достижение клинической ремиссии Сохранение качества жизни Увеличение продолжительности жизни

Что считать хорошим результатом терапии РА? Хороший клинический ответ (Major Clinical Response) ACR70 Низкая активность болезни (DAS283,2) Ремиссия (DAS282,6) Улучшение функции (HAQ

Оценка ответа на лечение по критериям EULAR (на основе DAS28) Уменьшение DAS 28 >1,20,6-1,2

24 нед.52 нед. ACR203,693,31 ACR504,263,6 ACR704,214,06 данные 26 исследований (выбраны из 9436), проведенных в отношении 5 препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатасепт, анакинра), у больных РА с неэффективностью предшествовавшей терапии к 24 и 52 неделям лечения ГИБП Соотношение шансов (OR-odds ratio) S.P. Venkateshan et al. 2009

Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно повышает относительный риск развития клинической ремиссии (DAS28) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009 Мета-анализ 7 РКИ, n=2763

Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать относительный риск отсутствия рентгенологического прогрессирования (ΔTSS

Активиро ванная Т- клетка Активирован- ный макрофаг Активирован- ная В-клетка Остеокласт Хондроцит ИФН-γ ИЛ-6 ФНО ИЛ-1 Аутоантитела, напр., РФ ИЛ-6 RANK Воспаление и деструкция ФНО ММП MHC+ антиген TCR RANK-L CD80/86 CD28 Модуляция ко-стимуляции Антагонисты цитокинов: блокаторы ФНО блокаторы рецепторов ИЛ-1 блокаторы рецепторов ИЛ-6 АПК Деплеция B-клеток: Анти-CD20 Мишени для воздействия ГИБП на механизмы патогенеза РА Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344: ИЛ-2

Моноклональные антитела к ФНО-α Adalimumab (Adalimumab) Человеческие Мышиные Химерические Гуманизированные 5%-10% белка мыши 100% человеческий белок 25% белка мыши 100% белка мыши Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб

PREMIER: достижение ремиссии по критерию EULAR у больных ранним РА (n=799) % больных, достигших DAS28

Изменения по сравнению с исходными значениями PREMIER изменения счета Шарпа * p

Мета-анализ данных 36 глобальных клинических исследований Суммарно больной Нозологии: РА, АС, псориаз, ПсА, ЮИА, б-нь Крона

Серьезные нежелательные явления на фоне терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА, ПсА и АС, по Burmester и соавт., 2009 Ревматоидный артрит Псориатический артрит Анкилозирующий спондилит Число больных Пациентов/лет Частота на 100 пациентов-лет: Серьезные инфекции Туберкулез Оппортунистические инфекции Гистоплазмоз Лимфома Рак кожи (без меланомы) Другие онкологические заболевания Демиелинизирующие заболевания Волчаночно-подобный синдром Застойная сердечная недостаточность

Стандартизованная частота летального исхода у больных, получавших лечение АДА Женщины Мужчины Все больные

Почему блокаторы ФНО-альфа остаются препаратами первого ряда? Наиболее длительный опыт применения (10 лет) Наибольшая доказательная база (тысячи больных в клинических исследованиях, сотни тысяч в клинической практике) Быстрое развитие клинического эффекта Высокая частота клинической ремиссии Доказанное торможение деструкции

Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике был на 6-44% ниже, чем в РКИ

Некоторое падение эффективности в процессе лечения характерно для всех ГИБП S.P. Venkateshan et al. 2008

Развитие вторичной неэффективности при лечении ИФЛ (по Wolbink G. et al., 2006, с изменениями).

Годы 00,50,51,01,01,51,52,02,0 0 0,25 0,50 0,75 1,00 Первый ингибитор ФНО Второй ингибитор ФНО Третий ингибитор ФНО Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29 Эффективность ингибиторов ФНО при последовательном назначении

Результаты переключения с одного ингибитора ФНО (ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование ReAct) Клиническая монография по препарату Хумира Mariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 424. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 423. Bombardieri S., et al. Rheumatology, 2007;46: 1191–119

Основные зарегистрированные в мире для лечения РА биологические препараты МишеньПрепараты ФНО-альфаИнфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), этанерсепт В-лимфоциты (CD20)Ритуксимаб (Мабтера) ИЛ-1Анакинра Костимуляция (СD80, CD86, CD28) Абатасепт ИЛ-6 (рецептор)Тоцилизумаб

Screen/TNF and/or DMARD Randomization t Рандомизация Период лечения Визиты каждые 2 месяца Нед 24 Скрининг Месяц 24 Плацебо + MTX (Группа B) n=200 Скрининг - отмена ФНО и/или DMARDs Метотрексат (MTX) x 3 месяцев Нед 16 Нед 20 Нед 8 Нед 4 Нед 2 День 1 Нед 12 МабТера + MTX (Группа A) n=300 Гр B: МабТера + MTX Гр A: Стандартная терапия Терапия «спасения» t МабТера : 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии; Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией МабТеры Преднизон: 60 мг на 2-7 дни, по 30 мг на 8-14 дни Визит в клинику Первичная временная точка оценки эффективности Период наблюдения REFLEX дизайн исследования

REFLEX ответ ACR20 при ранее неадекватном ответе на анти ФНО терапию 24 недели Анти-ФНО неэффективность Анти-ФНО непереносимость Пациенты (%) ПлацебоМабтера Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом на анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости

REFLEX ответ по критериям ACR 24 недели ACR20ACR50ACR70 Пациенты (%) Плацебо + MTX (n=201) Мабтера + MTX (n=298) p

Исследование по регистру STURE: результаты переключения с первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511) Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995 Через 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ИФЛ и равен по эффективности АДА и ЭТН

Исследование по регистру STURE: результаты переключения со второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194) Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995 Через 3 и 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ингибиторов ФНО

Примерная схема преодоления терапевтической неудачи при назначении блокатора ФНО Первый блокатор ФНО Непереносимость Неэффективность ПервичнаяВторичная Второй блокатор ФНО Другой биологический препарат

Использование Ритуксимаба в клинической практике в качестве 1-го ГИБП РегистрСтранаЧисло больных % больных Ссылка RABBITГермания32217% Strangfeld, 2008 CERERRA9 стран Европы 75612% Van Vollenhoven, 2008 AIRФранция96521,8% Gottenberg, 2008

Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1-й линии у больных активным РА на фоне терапии МТХ мг/нед к 24 неделе лечения (исследование SERENE) Emery P. et al. ACR2008, abstr.364 n=509

Результаты применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда при раннем РА (исследование IMAGE) 748 пациентов с ранним РА Длительность болезни 0,9 года Высокая активность РА (DAS28 >7 баллов)

Результаты назначения анти-ФНО после отмены ритуксимаба A. Remy, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):437

Тоцилизумаб (Актемра) – антагонист ИЛ-6

Исследование RADIATE Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО: 24-недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо- контролируемое исследование

ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24-й неделе независимо от количества предшествующих ингибиторов ФНО Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: ,9% 50,0% 53,8% 34,6% 28,3% 22,2% 10,5% 10,9% 5,6% Пациенты с ответом ACR20 (%) один ингибитор ФНО два ингибитора ФНО три ингибитора ФНО Плацебо + МТ (n=158)ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161)ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) n=n= НО=неадекватный ответ RADIATE

Большее количество пациентов достигли ремиссии по индексу DAS28 на 24-й неделе Плацебо + МТ (n=158) ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) ,6% 7,6% 30,1% p=0,05 p=0,0001 Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: Пациенты (%) RADIATE

Исследование AMBITION Сравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой активности: исследование AMBITION G Jones, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo, J J Gomez-Reino, D A Siri, M Tomsic, E Alecock, T Woodworth, M C Genovese Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта 2009 г. ( /ard )

Скрининг 24 недели Подисследование Плацебо (n=101) ТЦЗ 8 мг/кг (n=288) Рандомизация День 1 Двойное слепое Открытое Пролеченные (N=673) МТ 7,5–20 мг/нед (n=284) 8 недель ТЦЗ 8 мг/кг AMBITION: дизайн исследования Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file. Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное, многоцентровое исследование AMBITION

Предпосылки До настоящего времени было проведено три исследования монотерапии –ERA (этанерцепт, N=632) 1 –TEMPO (этанерцепт, N=682) 2 –PREMIER (адалимумаб, N=686) 3 Ни одно из этих исследований не продемонстрировало превосходство над метотрексатом 1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343:1586– Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363:675– Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.

Данные указаны для ответов ACR на 24-й неделе Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0 Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей эффективности» и превосходит лечение МТ Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file. 52,1% 32,8% 15,1% 70,6% 43,4% 27,5% ACR20 ACR50 ACR70 Пациенты (%) МТ (n=259) ТЦЗ 8 мг/кг (n=265) PP-популяция (не меньшая эффективность) ITT-популяция (превосходство) 15,1% 33,5% 52,5% 28,0% 44,1% 69,9% ACR20ACR50 ACR70 МТ (n=284) ТЦЗ 8 мг/кг (n=286) p

Genovese M, et al. ACR October, 2008; Poster:988. *Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (11–37) Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (14–34) ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS28 ремиссии на 24-й неделе, независимо от продолжительности заболевания (ITT) 18,0% 28,0% 7,3% Пациенты (%) 41,7%* РА

Рекомендации EULAR 2009 по лечению РА по материалам Конгресса EULAR в Копенгагене, 2009

Рекомендации (1) 1.Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. 2.Цель лечения: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1-3 мес.) 3.Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА 4.Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) 5.Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП 6.Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП

Рекомендации (2) 7.Биологические препараты-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП 8.Биологические препараты-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. 9.После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб 10.Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид

Рекомендации (3) 11.Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами 12.Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП 13.Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента 14.Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП 15.Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения

Алгоритм достижения терапевтического успеха при ревматоидном артрите Ранний РА: Раннее назначение БПВП MTX 15–20 мг/нед (на 1–2 месяца) + ГК? Длительно текущий РА: Если ранее была низкая доза: Оптимизировать БПВП (MTX) + ГК DAS28 улучшение >1.2 или HAQ улучшение >0.5 В течение 3-4 месяцев Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S НЕТ SDAI

Обучение, нагрузки, физиотерапия, реабилитация, ассоциации пациентов и группы поддержки Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Перифери- ческая форма Поражение позвоночника Сульфасалази н Ингибиторы ФНО АнальгетикиАнальгетики Местно кортикостероиды ОперацияОперация Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65: Рекомендации ASAS/EULAR по лечению болезни Бехтерева ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма

Выбор терапии псориаза и псориатического артрита Menter A. et al., 2008

Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. Москва, 2006.

Основные положения консенсуса 2008 г. Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) Показания: –РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) –У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин –АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии –Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) –блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D) Дозировки и определение ответа на терапию: –Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение недель (А, B), при АС – 6-12 недель –в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат Сравнительная эффективность: –Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) –Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)

Рекомендации ACR 2008 при использованию не- биологических и биологических лекарственных средств при РА

Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при: Длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при: Низкой или средней активности РА Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза Наличии экономических ограничений Выбор лечения у больных РА с длительностью болезни 6 месяцев (рекомендации ACR 2008) Признаки неблагоприятного прогноза: выраженные функциональные нарушения внесуставные проявления положительный тест на РФ положительный тест на АЦЦП эрозии в суставах по данным рентгенографии

Развитие стандартов терапии ГИБП при РА в России 2005 г. – в стандарты включен инфликсимаб декабрь 2007-январь 2008 г. – предложения по включению в стандарты ритуксимаба 2009 г. – предложение по включению в стандарты адалимумаба и тоцилизумаба