Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: эффективность, безопасность, доступность Профессор Марцевич Сергей Юрьевич Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Кафедра доказательной медицины 1-го ММУ им. И.М.сеченова Секция рациональной фармакотерапии ВНОК 7 декабря 2011 г.

Медицина уже давно предоставляет практическому врачу большой набор лекарственных препаратов, из которых он должен выбрать конкретный для конкретного больного От выбора врача (осознанного или неосознанного) зависит: От выбора врача (осознанного или неосознанного) зависит: – А. Благополучие (а иногда и судьба) больного. – Б. Финансовое благополучие фармацевтической компании-производителя лекарства и др. участников производства и продажи лекарства…. – В. Иногда – финансовое благополучие самого врача….

АнимазаОмела Бензил бeнзоатВанна Natheim Бензил сукцинатНитросклеран Кальций диуретинКалия сульфоцианат Соли кальция и низкобелковая диетаОблучение черепа Corpus Luteum (Желтое тело)Радиоактивная вода ДесецинСубтонин ДиатермияНатрия сульфоцианат Облучение супраренальной областиТеоминал Экстракт печениПерманганат калия Позвоночная симпатэктомия ЛюминалЭкстракт арбуза Лечение эссенциальной гипертонии: 1930 г. Используемые препараты и методы Ayman, JAMA 1930; 95:246.

Значимость выбора лекарства Появление в кардиологии лекарств с доказанным влиянием на показатели смертности (при наличии огромного количества лекарств, таким действием не обладающих) - Появление в кардиологии лекарств с доказанным влиянием на показатели смертности (при наличии огромного количества лекарств, таким действием не обладающих) - - делает выбор лекарства врачом крайне ответственным, а саму проблему выбора делает социально значимой…. - делает выбор лекарства врачом крайне ответственным, а саму проблему выбора делает социально значимой….

Препараты, положительно влияющие на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний Life-saving drugs – лекарства, спасающие жизнь Препараты Заболевания, при которых доказано их действие на «конечные точки» Антиагреганты Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений Аспирин и тромболитики Острый период инфаркта миокарда Непрямые антикоагулянты Профилактика инсульта у больных с риском тромбоэмболии Бета-адреноблокаторы Больные ИБС, перенесшие инфаркт миокарда. Хроническая сердечная недостаточность Ингибиторы АПФ Хроническая сердечная недостаточность Перенесенный инфаркт миокарда с нарушенной функцией левого желудочка Все современные группы гипотензивных препаратов Артериальная гипертония Статины Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Почему в США снизилась смертность от ИБС ( гг.) ? (Ford et al., NEJM 2007;356: ). Скорректированная по возрасту смертность от ИБС снизиласьСкорректированная по возрасту смертность от ИБС снизилась –Мужчины – с 543/ до 267/ –Женщины – с 263/ до 134/ Вклад в снижение смертностиВклад в снижение смертности –47% - лекарственные препараты с доказанным действием (статины, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы); –44% - снижение факторов риска (холестерин, АГ, курение, гиподинамия); –5% - процедуры реваскуляризации.

Требования к лекарственным препаратам, используемым для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Доказанность действия (в отношении влияния на «жесткие» конечные точки); Доказанность действия (в отношении влияния на «жесткие» конечные точки); Качество конкретного препарата (особенно если это дженерик). Качество конкретного препарата (особенно если это дженерик). Доступность. Доступность.

Всегда ли эти качества можно совместить ? Можно ли рассчитывать, что реально назначаемая терапия будет оказывать такой же эффект в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, какой наблюдался в контролируемых исследованиях ? Можно ли рассчитывать, что реально назначаемая терапия будет оказывать такой же эффект в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, какой наблюдался в контролируемых исследованиях ?

Что в реальности

Исследование PURE – изучение вторичной профилактики с.с.заболеваний в 17 странах с высоким, средним и низким доходом

Результаты исследования PURE. Частота назначения препаратов с доказанным действием при вторичной профилактике с.с. заболеваний ПрепаратыИБС Перенесенный инсульт N=5650N=2292 Антиагреганты25,8%24,3% Бета-блокаторы20,4%9,4% Ингибиторы АПФ/АРА 20,0%18,6% Диуретики13,6%15,2% Антагонисты кальция 13,3%14,4% Снижающие АД 43,0%40,0% Статины16,7%9,0% S.Yusuf, 2011

Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда

В 3 стационарах Люберецкого района (районные больницы 1 и 2, больница им. А.В.Ухтомского) диагноз острого инфаркта миокарда был подтвержден у 1133 больных. В 3 стационарах Люберецкого района (районные больницы 1 и 2, больница им. А.В.Ухтомского) диагноз острого инфаркта миокарда был подтвержден у 1133 больных. Средний возраст мужчины – 60,2±0,5 лет женщины – 71,4±0,4 года 28% от общего числа больных были мужчины в возрасте до 60 лет !

Выживаемость пациентов после ОИМ Около половины пациентов умирают в течение первых трех лет после перенесенного острого инфаркта миокарда

Группа препаратов Антиагреганты16% Статины2% Антикоагулянты0% Диуретики13% Ингибиторы АПФ 21% Бета-блокаторы21% При этом 68,5% страдали ИБС, 24,2% больных перенесли ранее инфаркт миокарда, у 12,9% были явные признаки сердечной недостаточности, у 12,9% была мерцательная аритмия, 76,5% страдали артериальной гипертонией

В Москве на 63-м году жизни умер депутат Госдумы от фракции коммунистов Виктор Илюхин. Как рассказал МК его бессменный помощник Александр Волков, Виктор Иванович почувствовал себя плохо и жаловался, что все у него болит, еще в среду. Мы уговаривали его пойти к врачу, но он, как всегда, отказывался, говорит Александр Волков. По его словам, к своему здоровью депутат относился без должного внимания: на день рождения 1 марта мы подарили ему прибор для измерения давления, тут же проверили оказалось, у него 190 на 100. Стали отправлять в больницу, но Виктор Иванович сказал, что это у него такое рабочее давление... В партии отмечают, что Илюхин не жаловался на здоровье и его внезапная смерть выглядит странной. Зюганов рассказал, что в пятницу, 18 марта, обсуждал с Илюхиным приближающуюся избирательную кампанию и "никаких признаков болезни у него не было". Смерть Илюхина наступила из-за обширного инфаркта, который развивался в течение нескольких дней, а в субботу вечером перешел в критическую фазу. Таковы результаты вскрытия, проведенного в Жуковском.

Что в реальности В РФ большинство больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не получают никакой терапии или неполноценную терапиюВ РФ большинство больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений не получают никакой терапии или неполноценную терапию Что делать ?Что делать ?

Проблема выбора между оригинальным препаратом и дженериком. в основе обоих лежит одно и то же действующее вещество Оригинальный препаратОригинальный препарат Препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компанией- разработчиком.Препарат, выпускающийся по оригинальной технологии, запатентованный компанией- разработчиком. Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами.Все крупные исследования, изучавшие влияние препарата на «конечные точки», проводятся только с оригинальными препаратами. Дженерик (копия, воспроизведенное лекарственное срдство)Дженерик (копия, воспроизведенное лекарственное срдство) Копия оригинального препарата. Выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты. Регистрируется на основании представления ограниченного досье. Всегда дешевле оригинального препарата.Копия оригинального препарата. Выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты. Регистрируется на основании представления ограниченного досье. Всегда дешевле оригинального препарата. В идеале должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако сравнительные клинические испытания оригинальных препаратов и дженериков проводятся очень редко.В идеале должен обладать доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, однако сравнительные клинические испытания оригинальных препаратов и дженериков проводятся очень редко. С дженериками не проводятся исследования по изучению влияния на «конечные точки».С дженериками не проводятся исследования по изучению влияния на «конечные точки».

Крайние суждения в отношении эффективности и безопасности дженериков Дженерики, если они зарегистрированы, всегда терапевтически эквивалентны оригинальному препарату Дженерики, если они зарегистрированы, всегда терапевтически эквивалентны оригинальному препарату - так утверждают те, кто в той или иной степени причастен к регистрации дженериков и представители компаний, выпускающих дженерики Дженерики всегда хуже оригинальных препаратов: они менее эффективны и чаще дают побочные действия Дженерики всегда хуже оригинальных препаратов: они менее эффективны и чаще дают побочные действия - так утверждают представители компаний, выпускающих оригинальные препараты С.Ю.Марцевич, ОПФ

Что врачам рассказывают о дженериках (3). Конгресс ВНОК 2010

Заявление ACCF/AHA 2011 г. по поводу терапевтической взаимозаменяемости и замещения

Терминология Therapeutic interchange Therapeutic interchange - терапевтическая замена – использование похожего по действию, но не обязательно идентичного по химическому составу лекарства (замена внутри класса лекарств или между классами). Полноценность терапевтической замены определяется уровнем доказательства (клиническая эквивалентность, доказательство типа «не хуже» или «лучше»). Производится с санкции назначившего лекарство [врача]. Therapeutic substitution Therapeutic substitution – терапевтическое замещение – терапевтическая замена без санкции назначившего лекарство [врача]. Generic substitution Generic substitution – замена оригинального препарата терапевтически эквивалентным дженериком.

1984 г. – так называемый Hatch-Waxman Act – наделил FDA полномочиями одобрения дженерических препаратов на основании представленных производителем данных биоэквивалентности. Первоначальными границами биоэквивалентности были %, затем их сузили до %.

Точка зрения FDA Если дженерик зарегистрирован, т.е. имеются данныеЕсли дженерик зарегистрирован, т.е. имеются данные –фармацевтической эквивалентности –фармакокинетической эквивалентности –а также строго контролируется процесс его производства, то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату.то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. Таким дженерикам в США присваивается категория «А»Таким дженерикам в США присваивается категория «А» Никаких клинических исследований для подтверждения терапевтической эквивалентности проводить не требуется !Никаких клинических исследований для подтверждения терапевтической эквивалентности проводить не требуется !

воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства; воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении; Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61- ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

Какова позиция ВНОК ?

Когда можно быть уверенным в качестве дженерика Когда он производится в соответствии со стандартом GMP.Когда он производится в соответствии со стандартом GMP. Когда есть данные о том, что он зарегистрирован в странах Запада (в первую очередь в США).Когда есть данные о том, что он зарегистрирован в странах Запада (в первую очередь в США). Когда компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату.Когда компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. Когда с ним проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания.Когда с ним проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания.

Нужны ли сравнительные клинические испытания дженериков ? Если да, то как их проводить ?Если да, то как их проводить ? Каковы будут их результаты ?Каковы будут их результаты ?

Исследования, изучавшие клиническую эквивалентность оригинальных препаратов и дженериков Класс препаратов Исследования, показавшие клиническую эквивалентность Бета-блокаторы7/7 Диуретики10/11 Антагонисты кальция5/7 Антиагреганты3/3 Статины2/2 Ингибиторы АПФ1/1 Альфа-блокаторы1/1 Антиаритмики, класс 11/1 Варфарин5/5 Kesselheim AS et al. JAMA 2008; 300:

Результаты рандомизированных сравнительных исследований с дженериками МННоригинальныйпрепаратДЖИзуч.показательсоответствие поэффективностипобезопасности эналаприлРенитекЭнамАДнеполн. (колич. отл.)полное амлодининНоваскКардилопинАДпочти полноеполное фозиноприлМоноприлФозикардАДпочти полноеполное индапамид Арифон и Арифон рет ИндапАДполноепочти полное симвастатинЗокорСимвастоллипидынеполное(кач.отлич)неполное карведилолДилатрендВедикардолАДнеполн. (колич. отл)почти полное бисопрололКонкорБисогаммаАДнеполн. (колич. отл)полное ацетилсалици ловая к-та АспиринкардиоАцекардолагрегациятромбоцит полноепочти полное амлодипинНорваскАмлорусАДполноепочти полное эналаприл+ГХТКо-ренитек Рениприл ГТ АДпочти полноенеполное симвастатинЗокорСимвагексаллипидыполное рамиприлТритацеХартилАДпочти полноеПочти полное метопролол Беталок ЗОК Эгилок ретард АДполное Н.П.Кутишенко, 2010;

Почему в России дженерики явно хуже, чем на Западе ?

Можно ли рассчитать реальную, а не номинальную стоимость лечения ? Для этого необходимо иметь данные о реальной эффективности и безопасности изучаемого препарата (источником которых могут быть только контролируемые клинические испытания). Для этого необходимо иметь данные о реальной эффективности и безопасности изучаемого препарата (источником которых могут быть только контролируемые клинические испытания).

Обычно, однако, делают иначе….

Актуальность Указана стоимость за 28 (30) таблеток

СРЕДНИЕ СУТОЧНЫЕ ДОЗЫ ЭНАЛАПРИЛА (n = 180 человек) РенитекРенитек ЭнапЭнап ЭднитЭднит ИнворилИнворил ЭнвансЭнванс ЭнамЭнам 12 мг12 мг 15 мг15 мг 15,6 мг15,6 мг 20,6 мг20,6 мг 25,9 мг25,9 мг 36,6 мг36,6 мг Недогода С.В. и др. Артериальная гипертензия; 2000: 6, 1 Эналаприл назначался один раз в сутки, доза титровалась до 40 мг/сут, критерий эффективности терапии – нормализация АД или ср.ДАД (СМАД) < 85 мм.рт.ст.

Если посмотреть на строго контролируемые исследования….

Изучение эффективности и переносимости препарата ИНДАП® в сравнении с АРИФОНОМ® и АРИФОНОМ® ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Н.П.Кутишенко, А.Д.Деев, В.В.Якусевич, С.Ю.Марцевич

Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование, проводившееся в 2 центрах

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ Отмена терапии Обычная терапия АГ Рандомизация ИНДАП АРИФОН АРИФОН Ретард 2 недели 6 недель Т0Т0 Т1Т1 Т2Т2 Т 0 Т 1 Т 2 - контроль АД, ЧСС - контроль АД, ЧСС, коррекция терапии (назначение даприла) Т 0, Т 1, T 2, Т 0, Т 1, Т 2 - визиты

Показатели АД и ЧСС в начале и в конце двух курсов терапии (M±m). Препарат 1 курс 2 курс 3 нед. (монотерапия) 6 нед. (комб. терапия) 3 нед. (монотерапия) 6 нед. (комб. терапия) Индап Индап (n=32) САД 137,5±2,2 131,1±1,7 136,4±3,1 133,0±1,6 ДАД 88,0±1,1 83,3±1,1 86,6±1,7 82,9±1,0 ЧСС 71,6±1,2 70,6±1,0 71,8±2,1 70,4±1,6 Арифон Арифон (n=16) САД 135,4±3,4 129,6±2,7 137,0±3,9 126,3±3,1 ДАД 88,1±2,0 82,8±1,6 88,8±1,9 81,6±1,4 ЧСС 67,8±2,7 70,0±2,2 71,1±2,0 71,4±2,5 Арифон ретард (n=16) САД 142,8±2,6 136,5±2,3 139,7±3,3 127,3±2,6 ДАД 88,5±1,9 84,1±1,6 87,8±2,1 82,5±1,4 ЧСС 73,6±2,3 72,2±1,8 71,9±2,0 70,1±1,6

Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД и ЧСС при завершении исследования Δ, мм рт. ст. Δ, уд. в мин

Частота побочных эффектов у 64 пациентов. Побочный эффект Арифон Арифон (n=32) Арифон ретард (n=31) Индап Индап (n=62) Тошнота--1 Рвота--1 Головокружение--2 Головная боль 1-1 Сердцебиение--2 Слабость--1 Сыпь1-1 Сухость во рту -11 Снижение АД 1-- Диарея1-- Дизурия-1- ВСЕГО: 16 4 (12,5%)2 (6,5%)10 (16,1%)

Снижение САД на фоне приема различных препаратов индапамида мм рт.ст. Н.П.Кутишенко, 2008

Стоимость эквивалентного снижения САД на фоне различных препаратов индапамида препарат САД mm HG Эквивал. нижение АД e- lekar.ru (руб.) Стои- мость эффекта Apteka online (руб.) Стои- мость эффекта Монотерапия индапамидом Арифон-13,1100 %225,3 265,1 Индап-11,2117 %76,489,475,689,2 Арифон ретард -9,6136,5 %246,7336,7291,3397,6 Н.П.Кутишенко, 2008

Стоимость равнозначного снижения АД (на 18 мм рт.ст.) при приеме оригинального эналаприла и одного из дженериков СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ дженерик РЕНИТЕК ® ~ в день ($) ~ в год ($) (руб) (руб)56,581697,378,112343,3 ~ Δ (руб/год) 646,0

Всегда ли лечение дешевым препаратом обходится дешевле ? АРА-оригинальный препарат (стоимость упаковки – около 850 рублей) АРА-дженерик (стоимость упаковки – около 200 рублей) Эффективность++++ Безопасность: Количество побочных эффектов 22 Из них серьезных01 (язвенное кровотечение, связь с приемом препарата – вероятная) Данные отдела профилактической фармакологии ГНИЦПМ

Сколько будет стоить лечение последствий побочного действия лекарства (язвенного кровотечения) ?

Частота побочных явлений при сравнении оригинального препарата и дженерика у больных АГ в рандомизированном исследовании Побочные эффекты Дженерик эналаприла Оригинальный препарат (ренитек) Кашель52 Гипотония10 Аллергический дерматит 31 Всего случаев 93 Данные Отдела профилактической фармакологии, 2005

Заключение На сегодняшний день есть основания считать, что практически в любой ситуации врач имеет возможность назначить реально эффективный, безопасный и доступный лекарственный препарат. На сегодняшний день есть основания считать, что практически в любой ситуации врач имеет возможность назначить реально эффективный, безопасный и доступный лекарственный препарат. Почему на практике происходит иначе ? Почему на практике происходит иначе ?

Независимый сайт для практических врачей – эффективность и безопасность кардиологических препаратов с позиций доказательной медицины