Лечение туберкулеза в РФ Проблемы и перспективы Васильева И.А. Профессор, д.м.н., руководитель отдела фтизиатрии ФГБУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН

«Туберкулез – совершенное выражение нашей несовершенной цивилизации» совершенное выражение нашей несовершенной цивилизации» Dormandy T., 1998

Ваксман и Шатс открытие стрептомицина е

Этапы развития химиотерапии туберкулеза 1940-е годы: Открытие стрептомицина Открытие стрептомицина Синтез ПАСК Леманном и Росдалем Синтез ПАСК Леманном и Росдалем 1952 г.: Открытие противотуберкулезной активности изониазида – соединения, синтезированного за 40 лет до этого Открытие противотуберкулезной активности изониазида – соединения, синтезированного за 40 лет до этого 1950-е е годы: Изониазид Изониазид Аминогликозиды Аминогликозиды Виомицин Виомицин Капреомицин Капреомицин Пиразинамид Пиразинамид Этионамид Этионамид Циклосерин Циклосерин Этамбутол Этамбутол

Этапы развития химиотерапии туберкулеза 1966 г.: открытие рифампицина 1966 г.: открытие рифампицина 1990-е г.г. – открытие противотуберкулезной активности фторхинолонов 1990-е г.г. – открытие противотуберкулезной активности фторхинолонов е г.г е г.г. доклинические и клинические испытания новых кандидатов противотуберкулезных препаратов доклинические и клинические испытания новых кандидатов противотуберкулезных препаратов

Принципы лечения туберкулеза Своевременное начало лечения Своевременное начало лечения Длительное лечение Длительное лечение Комплексное лечение Комплексное лечение Контролируемое лечение Контролируемое лечение Рациональные организационные формы лечения, удобные для больного Рациональные организационные формы лечения, удобные для больного

«Если врач назначает правильное лечение, а больной четко выполняет предписанный режим в течение всего курса химиотерапии, он непременно выздоровеет. Однако, нужно организовать лечение так, чтобы наименьшим образом изменить привычный образ жизни пациента» Джон Крофтон Джон Крофтон

Комплексное лечение туберкулеза Химиотерапия – основной метод лечения туберкулеза Патогенетическое лечение (иммунотерапия, антиоксидантная, витаминотерапия, белковые препараты и др) Коллапсотерапия Хирургическое лечение Гигиено-диетический режим Санаторно-климатическое лечение (реабилитация)

Химиотерапия (противотуберкулезная терапия): это этиотропная (специфическая) терапия с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или на подавление ее размножения (бактериостатический эффект). это этиотропная (специфическая) терапия с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или на подавление ее размножения (бактериостатический эффект).

Патогенетическая терапия - терапевтическое воздействие общего характера, влияющее на регулирующие и компенсаторные механизмы организма Дезинтоксикационная и симптоматическая терапия Иммуномодулирующая Метаболическая и витаминотерапия Антиоксидантная и др.

Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов : Излечение больных туберкулезом зависит от 2 взаимосвязанных факторов : подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью противотуберкулезных химиопрепаратов подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью противотуберкулезных химиопрепаратов регрессии туберкулезных изменений в пораженных очагах с развитием репаративных процессов регрессии туберкулезных изменений в пораженных очагах с развитием репаративных процессов (Хоменко А.Г).

Критерии эффективности лечения: Исчезновение клинических и лабораторных признаков воспаления Стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопией мокроты и посевом (культуральные исследования) Стойкое заживление деструкций в легочной ткани Восстановление функциональных возможностей и трудоспособности

Препараты основного ( первого)ряда: Изониазид ( H) Рифампицин (R) Пиразинамид (Z) Этамбутол (E) Стрептомицин (S)

Инъекционные –Канамицин (K) –Амикацин (A) –Капреомицин (CAP) Фторхинолоны (Fq) –Левофлоксацин (Lfx) –Моксифлоксацин (Mfx) –Офлоксацин (Ofx) Препараты резервного (второго) ряда Тиоамиды (производные изоникотиновой кислоты ) –Этионамид (Eto)/ Протионамид (Pto) Циклосерин(CS)/ Теризидон(Trz) Пара-аминосалици- ловая кислота -ПАСК (PAS)

препараты с неуточненной противотуберкулезной активностью Препараты третьего ряда- препараты с неуточненной противотуберкулезной активностью линезолид линезолид амоксициллина клавуланат амоксициллина клавуланат имепенем/циластатин имепенем/циластатин кларитромицин кларитромицин клофаземин клофаземин

Режим химиотерапии включает: комбинацию противотуберкулезных препаратов комбинацию противотуберкулезных препаратов длительность их приема длительность их приема кратность их приема кратность их приема сроки и содержание контрольных исследований сроки и содержание контрольных исследований организационные формы проведения лечения организационные формы проведения лечения

Приложение 6 к п риказу МЗ РФ 109 от

1, 3 режимы – для впервые выявленных, не получавших ранее лечение 1, 3 режимы – для впервые выявленных, не получавших ранее лечение 2а,2б – для рецидивов и др. случаев повторного лечения: 2а,2б – для рецидивов и др. случаев повторного лечения: 2а – при невысоком риске МЛУ 2б – при высоком риске МЛУ 4 режим – для подтвержденных случаев МЛУ ТБ 4 режим – для подтвержденных случаев МЛУ ТБ 1-3 режимы эффективны при туберкулезе с чувствительностью микобактерий к препаратам 1 ряда 1-3 режимы эффективны при туберкулезе с чувствительностью микобактерий к препаратам 1 ряда Стандартные режимы химиотерапии (приказ 109 МЗ РФ от 2003 г.)

Отличие от рекомендаций ВОЗ 2б режим: 2б режим: Интенсивная фаза: 3 мес. HRZE [Pt] [Cap]/[K] [Fq] Фаза продолжения: в соответствии с ЛУ МБТ по 1, 2а или 4 режимам

Эффективность курса химиотерапии в РФ Когорта 2008 Когорта 2009 Эффективность КХТ среди ВВ 69,6%68,9% Эффективность КХТ среди ВВ с М+ 57,6%55,8% Эффективность КХТ среди рецидивов 52,9%51,7% Эффективность КХТ среди рецидивов М+ 42,3%40,7% ЦНИИОИЗ

Клинические причины низкой эффективности позднее выявление ТБнекачественная или поздняя диагностика ЛУ МБТнеадекватные исходные режимы химиотерапиянеадекватная коррекция химиотерапии низкое качество ПТП недостаточная хирургическая активность Перерывы в лечении, незавершенное лечение Проблемы, созданные человеком

Эффективность режимов ХТ у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания в зависимости от спектра ЛУ МБТ Режим ХТ Число больных Эффекти вный курс Чувствительность к H R к H RУстойчивость к H или R Устойчивость к HR Число больных Эффекти вный курс Число больных Эффектив ный курс Число больных Эффекти вный курс 1 абс. абс %100,078,1*100,083,7100,076,1*100,019,7 2Бабс %100,065,3*100,075,3100,050,8*100,03,6 Всего абс %100,076,8100,082,9100,069,8100,017,9 * p

Факторы риска неблагоприятного отдаленного результата лечения туберкулеза При назначении 1 и 2А режимов Факторы риска Число больных Неблагопр иятный отдаленны й результат лечения Благоприят ный отдаленны й результат лечения ОШДИ95%p Устойчивос ть к H (без МЛУ) (14,2%) 97 (85,8%) 2,11,07-4,01

Эффективность лечения больных туберкулезом снижается при нарастании спектра ЛУ МБТ. Эффективность лечения больных туберкулезом снижается при нарастании спектра ЛУ МБТ. Наиболее значимый фактор риска неблагоприятного исхода - исходная МЛУ при назначении режима 2Б Наиболее значимый фактор риска неблагоприятного исхода - исходная МЛУ при назначении режима 2Б Необходимость внедрения практики назначения адекватного режима химиотерапии по результатам ускоренных молекулярно-генетических методов определения ЛУ МБТ. Необходимость внедрения практики назначения адекватного режима химиотерапии по результатам ускоренных молекулярно-генетических методов определения ЛУ МБТ.

Стремление «преодолеть» ЛУ МБТ Добавление 1-2 новых препаратов к Добавление 1-2 новых препаратов к неэффективной схеме терапии неэффективной схеме терапии Сочетание в схеме терапии препаратов, к которым МБТ устойчива с препаратами, к которым сохранена чувствительность Сочетание в схеме терапии препаратов, к которым МБТ устойчива с препаратами, к которым сохранена чувствительность Беспорядочная смена препаратов и схем терапии Беспорядочная смена препаратов и схем терапии Формирование дополнительной Формирование дополнительной ЛУ МБТ(амплификация ЛУ)

« Скорость распространения лекарственно устойчивого туберкулеза в мире превзошла самые мрачные прогнозы…» M.Raviglione WHO, 2007

Формирование ЛУ МБТ Спонтанная мутация Дикий ЛУ штамм Дикий штамм МБТ Неадекватный режим - селекция Неадекватный режим - селекция ЛУ штаммов ЛУ штаммов Приобретенная ЛУ Заражение ЛУ штаммом Первичная ЛУ

Монорезистентность - ЛУ МБТ к одному противотуберкулезному препарату Полирезистентность - ЛУ МБТ к двум и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина Множественная лекарственная устойчивость МЛУ(MDR) : устойчивость М. tuberculosis по крайней мере к изониазиду и рифампицину одновременно вне зависимости устойчивости к др. ПТП Широкая лекарственная устойчивость ШЛУ (XDR): ЛУ к изониазиду, рифампицину, одному из аминогликозидов или полипептиду (K/A или Сap) и фторхинолону вне зависимости от устойчивости к др. ПТП и фторхинолону вне зависимости от устойчивости к др. ПТП

Химиотерапия больных ЛУ ТБ основана на данных о ЛУ МБТ к противотуберкулезным препаратам у конкретного больного основана на данных о ЛУ МБТ к противотуберкулезным препаратам у конкретного больного Традиционные бактериологические методы определения ЛУ микобактерий: Традиционные бактериологические методы определения ЛУ микобактерий: результаты через 2-3 мес. после сдачи мокроты результаты через 2-3 мес. после сдачи мокроты

Ранняя диагностика ЛУ МБТ Молекулярно-генетические методы : Молекулярно-генетические методы : ТБ –Биочип ( HR Fq) : 24 ч ТБ –Биочип ( HR Fq) : 24 ч Hain Lifescience ( HRE Fq Am/Сap): 5ч Hain Lifescience ( HRE Fq Am/Сap): 5ч Gene Xpert MTB/RIF (R ) : 90 мин Gene Xpert MTB/RIF (R ) : 90 мин

Ранняя диагностика ЛУ BACTEC MGIT 960 (BD) 31 Система позволяет выявлять МБТ в клинических образцах и определять ЛЧ в течение 16–34 дней Система позволяет выявлять МБТ в клинических образцах и определять ЛЧ в течение 16–34 дней Полностью автоматизированная система для определения лекарственной чувствительности микобактерий, которая обеспечивает ускоренное тестирование культуры ко всем препаратам первого ряда Полностью автоматизированная система для определения лекарственной чувствительности микобактерий, которая обеспечивает ускоренное тестирование культуры ко всем препаратам первого ряда

Проект национальной концепции химиотерапии туберкулеза Режим химиотерапии определяется в соответствии с лекарственной чувствительностью МБТ : Режим химиотерапии определяется в соответствии с лекарственной чувствительностью МБТ : - при лекарственной чувствительности МБТ - при лекарственной чувствительности МБТ - при ЛУ к изониазиду, но не МЛУ - при ЛУ к изониазиду, но не МЛУ - при установленной МЛУ МБТ или ЛУ к R - при установленной МЛУ МБТ или ЛУ к R - при установленной ШЛУ МБТ - при установленной ШЛУ МБТ

Режим ХТ чувствительности МБТ к HR Фаза курса химиотерапии ИнтенсивнаяПродолжения 2-3 H R Z E 4 H R 4 H R E 6-12 H R *** 6-12 H R E ***

Режим ХТ при ЛУ МБТ к H(S,E) Фаза курса химиотерапии ИнтенсивнаяПродолжения 2-3 Кm /Аm R Z Fq [E] 6-9 R Z Fq [E] 6-9 R Z Fq [E]

Режим при МЛУ МБТ Фаза курса химиотерапии ИнтенсивнаяПродолжения 6***** Cm Lfx Z Cs PAS Pt [ Km/Аm] [E] [ Km/Аm] [E] 12-18***** 12-18***** Lfx Z Cs PAS (Pt) Lfx Z Cs PAS (Pt) [ E] [Mfx] [ E] [Mfx]

При ШЛУ МБТ Фаза курса химиотерапии ИнтенсивнаяПродолжения 6 Cm Mfx Z Cs PAS Lzd + [E ] [Amx Imp Сlr H] мес Mfx Z Cs PAS + [E ][ Lzd Amx Imp Сlr H ] [E ][ Lzd Amx Imp Сlr H ]

Общая продолжительность лечения МЛУ/ШЛУ ТБ – мес. и более Интенсивная фаза – 6 мес. и более Интенсивная фаза – 6 мес. и более –Госпитальная, более интенсивный мониторинг –5-6 препаратов, к которым микобактерии чувствительны Фаза продолжения мес. и более Фаза продолжения мес. и более –Амбулаторная, более редкий мониторинг –Минимум 3-4 препарата, к которым микобактерии чувствительны

Принципы лечения и ведения больных ТБ АШСД при вторичной инфекции АШСД при вторичной инфекции Противогрибковые препараты Противогрибковые препараты Препараты, улучшающие переносимость ПТП Препараты, улучшающие переносимость ПТП Белковое питание Белковое питание Терапия, направленная на поддержание функций др. органов и систем Терапия, направленная на поддержание функций др. органов и систем Контроль за приемом препаратов Контроль за приемом препаратов Мониторинг ПР Мониторинг ПР Инфекционный контроль Инфекционный контроль

Режимы химиотерапии при отсутствии данных ТЛЧ Учитываются : Сведения о контактах и ТЛЧ контактного лица Сведения о контактах и ТЛЧ контактного лица Анамнез предыдущего лечения: Анамнез предыдущего лечения: Схема химиотерапии Схема химиотерапии Длительность Длительность Приверженность Приверженность Нежелательные явления Нежелательные явления Контроль за лечением Контроль за лечением Эффективность Эффективность Сведения о данных ТЛЧ на предыдущем этапе Сведения о данных ТЛЧ на предыдущем этапе

Изучение влияния контакта с больными туберкулезом на спектр ЛУ впервые выявленных больных ( Орловская область, 2011) Количество впервые выявленных больных, из них 426 (100%)347 (100%) Установлен контакт8,2%12,1% Совпадений по HR100%81,3% Совпадений по препаратам 1 ряда 87,5%78,1%

Режимы химиотерапии при отсутствии данных ТЛЧ Режим ХТ лекарственно чувствительного ТБ Режим ХТ лекарственно чувствительного ТБ Режим ХТ МЛУ ТБ ( ПТП 2 ряда) Режим ХТ МЛУ ТБ ( ПТП 2 ряда) Режимы без данных ТЛЧ должны быть не правилом, а исключением

Основные принципы химиотерапии ТБ Стандартные подходы Стандартные подходы Химиотерапия по результатам быстрых методов определения ЛЧ МБТ Химиотерапия по результатам быстрых методов определения ЛЧ МБТ Комбинированная химиотерапия 4-6 ПТП Комбинированная химиотерапия 4-6 ПТП Двухфазная химиотерапия Двухфазная химиотерапия Исключение эмпирического режима ХТ препаратами 1 и 2 ряда одновременно Исключение эмпирического режима ХТ препаратами 1 и 2 ряда одновременно Учет данных ЛУ МБТ у контактного лица Учет данных ЛУ МБТ у контактного лица Учет сведений о предшествующей терапии Учет сведений о предшествующей терапии Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ Своевременная коррекция при выявлении ЛУ МБТ Мониторинг и предупреждение побочных реакций Мониторинг и предупреждение побочных реакций

Разработка новых противотуберкулезных препаратов 1 фаза2 фаза3 фаза SQ-109 PNU AZD-5847 LL-3858 TMC-207 OPC PA-824 SQ-109 TMC в плане на 2012 г.

Хирургическое лечение - Важный этап комплексного лечения больных туберкулезом

Пред- и послео Подготовка к плановому хирургическому лечению - Подготовка к плановому хирургическому лечению - не менее 3-х мес. не менее 3-х мес. Ранний послеоперационный период - интенсивная фаза химиотерапии (ХТ) Ранний послеоперационный период - интенсивная фаза химиотерапии (ХТ) Послеоперационная ХТ- не менее 12 мес. в соответствии с чувствительностью МБТ Послеоперационная ХТ- не менее 12 мес. в соответствии с чувствительностью МБТ

«Лечение больных туберкулезом – это прежде всего рациональная химиотерапия противотуберкулезными препаратами. Хороших терапевтических результатов можно добиться даже у тяжелобольных при правильном лечении» Академик РАМН А.Г.Хоменко

Благодарю за внимание!