Т РОМБОЛИТИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Тищенко Е.А Кафедра анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ЧГМА Чита 2012г.

ИМ – со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ Первые 3 часа (6 часов) острого ишемического инсульта у тщательно отобранных больных Массивная ТЭЛА Острые тромбозы периферических артерий Нейрохирургия (интраоперационно) Нейрохирургия (интраоперационно) Тяжелый илеофеморальный тромбоз Тромбоз венозных катетеров Офтальмология (инфаркт сетчатки, фибриноидный синдром др..)

фибриноген Каркас тромба – нерастворимые нити фибрина D D D D E E D D D D E E D D D D E E D D E E D D D D E E D D D D E E D D D D E E D D E E D D D D D D Тромбин, Ca E E D D D D D D E E D D D D E E D D D D E E D D E E D D D D D D XIIa Полимер Нерастворимый фибрин

Фибриноген D D D D D - димеры E E D D D D D - тримеры плазмин Фибринолиз и фибриногенолиз V V VIII D D E E Фрагменты D и Е

плазминогенплазминоген плазминплазмин Фактор XII - зависимый Фактор XII - независимый Прекалликреин + ВМК Калликреин + ВМК XIIa Внутренний механизмВнешний механизм ИАП – 1 ИАП - 2 Ингибиторы плазмина α-антиплазмин α-макроглобулин Фибринолиз

D D D D E E D D D D E E D D D D E E D D E E D D D D E E D D D D E E D D D D E E D D E E D D D D D D плазминогенплазминоген Комплекс фибрин-активатор-плазминоген ИАП – 1 ИАП - 2 ИАП – 1 ИАП - 2 Ингибиторы плазмина α-антиплазмин α-макроглобулин Ингибиторы плазмина α-антиплазмин α-макроглобулин

плазминогенплазминоген плазминплазмин I – природные активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа) II – фибриноселективные тромболитики (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена rt-PA альтеплаза, рекомбинантная проурокиназа пуролаза) III - усовершенствованные rt-PA : фибринспецифичная форма rt-PA тенектеплаза, rt-PA с длительным периодом полувыведения ланотеплаза, ацилированный комплекс «стрептокиназа + плазминоген» IV поколение усовершенствованные активаторы плазминогена III поколения (биосинтетические) V поколение композиции тромболитиков (rt-PA + конъюгат «урокиназа-плазминоген» и др.) Тромболитики: В РФ: Стрептокиназа Альтеплаза Тенектеплаза Преурокиназа рекомбинантная В РФ: Стрептокиназа Альтеплаза Тенектеплаза Преурокиназа рекомбинантная

Идеальный тромболитик: Быстрое достежение реперфузии (в течение мин.) 1.100% восстановление кровотока до 3 степени по TIMI 2.болюсное введение 3. низкая частота геморрагических осложнений 4. высокая специфичность к «свежему» тромбу низкая частота реокклюзии 5. низкая частота внутричерепных кровоизлияний 6. устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1 типа (ИАП–1) 7. отсутствие влияния на уровень артериального давления крови 8. отсутствие антигенных свойств 9. разумная стоимость Идеальный тромболитик: Быстрое достежение реперфузии (в течение мин.) 1.100% восстановление кровотока до 3 степени по TIMI 2.болюсное введение 3. низкая частота геморрагических осложнений 4. высокая специфичность к «свежему» тромбу низкая частота реокклюзии 5. низкая частота внутричерепных кровоизлияний 6. устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1 типа (ИАП–1) 7. отсутствие влияния на уровень артериального давления крови 8. отсутствие антигенных свойств 9. разумная стоимость

Белок полученный из культуры β- гемолитического стрептококка Образует комплекс с плазминогеном, который превращается в комплекс плазмин-стрептокиназа, активирующий другие молекулы плазминогена Не обладает сродством к фибрину Активирует циркулирующие молекулы плазминогена Вызывает системную гипокоагуляцию, гипофибриногенемию Высокий риск кровотечений Антигенность, образуются антитела, которые сохраняются много лет Более эффективен при свежих сгустках (3 часа) фибриноген Фибрин VIIIVIII VV ПДФ плазмин плазминоген

rt-PA ИАП-1 ИАП-2 ИАП-1 ИАП-2 альтеплаза рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена – идентичная синтезируемому эндотелием сосудов rt-PA Требуется введение антикоагулянтов и антиагрегантов Не иммуногенен Подвержен влиянию ингибитора активатора плазминогена повышено Сродство к фибрину Активность в присутствии фибрина Системное влияние Действует как на «свежий» фибрин, так и на долго существуюший, с выраженными перекрестными связями

Тенектеплаза (метализе) Производное альтеплазы, созданное с помощью генной инженерии Высокая фибриноспецифичность Устойчивость к ингибиторам активаторов плазминогена Увеличен период полувыведения Однократное введение Снижен риск ВЧК, по сравнению с альтеплазой первые 6 часов от момента развития заболевания

Проурокиназа рекомбинантная (пуролаза, гемаза) Проурокиназа рекомбинантная (пуролаза, гемаза) Специфически взаимодействует с плазминогеном, связанным с фибрином При воздействие плазмина одноцепочная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочную Производное урокиназы человека созданное с помощью генной инженерии Не угнетается ингибиторами

характеристики стрептокиназаальтеплазапроурокиназатенектеплаза Период полужизни, мин Около Дополнительная терапия АСК гепарин АСК гепарин АСК гепарин антигенность Специфичность для фибрина нет Риск развития геморрагическо го инсульта +++ Риск развития системного кровотечения Эффективность ( восстановления нарушенного кровотока через 90 мин.) Снижение смертности +++неизвестно++ Сравнительная характеристика тромболитических препаратов

противопоказания Абсолютные Относительные Внутричерепные кровоизлияния в анамнезе (независимо от давности); Внутричерепные объемные образования Кровотечение любой локализации (за исключением менструации) Подозрение на расслаивающую аневризму аорты Аллергия или гиперчувствительность Операции на нервной системе в ближайшие 3 месяца Известные нарушения в системе свертывания крови Операции на нервной системе в ближайшие 3 месяца Известные нарушения в системе свертывания крови Большая операция (в последние 3 нед)

Относительные противопоказания Артериальная гипертензия свыше 180/110 мм рт.ст. Нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или внутричерепные патологические процессы, не относящиеся к абсолютным противопоказаниям Недавняя травма (в последние 24 нед) Большая операция (в последние 3 нед) Недавняя пункция крупных сосудов, если кровотечение из места пункции нельзя будет остановить прижатием Внутреннее кровотечение в последние 24 нед Обострение язвенной болезни Тяжелые заболевания печени Прием антикоагулянтов Геморрагические диатезы

Аллергические реакции (стрептокиназа) Артериальная гипотония (стрептокиназа) Реперфузионные аритмии Кровотечения различной локализации - наружные - внутренние Аллергические реакции (стрептокиназа) Артериальная гипотония (стрептокиназа) Реперфузионные аритмии Кровотечения различной локализации - наружные - внутренние Внутричерепные кровоизлияния Пожилой возраст Повышенное систолическое и/или диастолическое давление Низкая масса тела Женщины rt-PA + гепарин Побочные эффекты: СЗП, факторы свертывания крови, антифибринолитические средства

Контроль коагулограммы Примечание: * - падение фибриногена до уровня менее 1,0 г/л способствует риску кровотечения; ** - связанная с гипофибриногенемией и влиянием продуктов фибринолиза и фибриногенолиза на преобразование фибриногена в фибрин (конечный этап свертывания); *** - маркер интенсивности лизиса стабилизированного фибрина; ***** - назначение стрептокиназы мало эффективно при выраженном снижении концентрации плазминогена Примечание: * - падение фибриногена до уровня менее 1,0 г/л способствует риску кровотечения; ** - связанная с гипофибриногенемией и влиянием продуктов фибринолиза и фибриногенолиза на преобразование фибриногена в фибрин (конечный этап свертывания); *** - маркер интенсивности лизиса стабилизированного фибрина; ***** - назначение стрептокиназы мало эффективно при выраженном снижении концентрации плазминогена

Эффективность: КАГ Динамика сегмента ST на ЭКГ Динамика маркеров некроза миокарда клиника Эффективность: КАГ Динамика сегмента ST на ЭКГ Динамика маркеров некроза миокарда клиника ЭКГ ST ПБПНПГ ЭКГ ST ПБПНПГ Альтернатива первичная коронарная ангиопластика, с инплантацией стентов Стрептокиназа Альтеплаза Тенектеплаза проурокиназа Стрептокиназа Альтеплаза Тенектеплаза проурокиназа противопоказания 3 часа «золотой» час 3 часа «золотой» час Т РОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОКС С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST НА ЭКГ ( АЛГОРИТМ )

Ишемический инсульт тромболизис Системный внутривенный Системный внутривенный Селективный внутриартериа льный Селективный внутриартериа льный Условия стационара Отделение нейрореанимации или блок интенсивной терапии Специально обученный персонал Круглосуточная служба нейровизуализациии (КТ, МРТ) Лабораторная диагностика Тщательный отбор пациентов Исключение геморрагического характера поражения Условия стационара Отделение нейрореанимации или блок интенсивной терапии Специально обученный персонал Круглосуточная служба нейровизуализациии (КТ, МРТ) Лабораторная диагностика Тщательный отбор пациентов Исключение геморрагического характера поражения

Ишемический инсульт ВВ ТЛТ Терапевтическое окно 3 часа (4,5 часа ESO) Альтеплаза Противопоказано применение антикоагулянтов и антиагрегантов Контроль и коррекция АД Клинический диагноз - ИИ Время - мозг строгие критерии отбора кандидатов базовая шкала инсульта NIHSS строгие критерии отбора кандидатов базовая шкала инсульта NIHSS Оценка риска ГТ

Ишемический инсульт строгие критерии отбора кандидатов ESO и ASA ВА ТЛТ ИИ в следствие окклюзии мозговых артерий крупного калибра выраженный неврологический дефицит (не менее 10 баллов по NIHSS) 6 –часовое терапевтическое окно Противопоказания к ВВ ТЛТ возможность проведения ВА тромболизиса не должна препятствовать выполнению ВВ тромболизиса используются меньшие дозы тромболитиков препарат доставляется непосредственно к месту окклюзии частота реканализации выше по сравнению с ВВ тромболизисом при окклюзии крупных и среднего калибра сосудов, достигающей 70% и выше «+»

трансфеморальный доступ по Сельдингеру препарат rt-PA (Актилизе®), общее количество которого составляло до 20 мг.,в течение до 40 мин. Методика ВА ТЛТ катетер во внутреннюю сонную артерию - селективная церебральная артериография получения надежного рентгеноконтрастного изображения окклюзированного (тромбированного) сосуда Через просвет проводникового катетера проводили микрокатетер, управление которым осуществляли гидрофильным микропроводником Дополняется механической экстракцией тромба

через 6,5 часа после инсульта Введение микрокатетера Начало тромболизиса 25 минут 40 минут тромб растворен Гемодинамически значимый стеноз М1-сегмента правой средней мозговой артерии до 90% Внутриартериальный тромболизис

Литература: 1.«Общая гематология. Гематология детского возраста», Б.И. Кузник, О.Г. Максимова; Ростов –на-Дону; 2007г. 2. «Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови», В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова; Н.Новгород,2008г. 3. «Кардиология. Национальное руководство», под редакцией Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова, М. «Гэотар-Медиа» 2010г. 4. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками 2008 Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и Авторский комитет ESO. 5. Тромболитическая терапия ишемического инсульта Д.Р.Хасанова Казанский государственный медицинский университет; 6. «Радиология – диагностика и интервенция»; Том Издательство "Радиология-Пресс" Главный редактор: Л.С.Коков; Первый опыт применения селективного внутриартериального тромболизиса при лечении инсульта В.И. Скворцова, Ю.Д. Волынский, М.Г. Кириллов, Л.В. Губский, Н.А. Шамалов, Г.Р. Рамазанов, П.В. Якимович, А.С. Киреев Перспективные направления консервативной терапии ишемического инсульта УРАМН НИИ КПССЗ СО РАМН Кемеровский кардиологический диспансер ГОУ ВПО КемГМА Росздрава А.В. Коваленко Кемерово Архив журнала «НАУКА И ЖИЗНЬ» / Наука на марше / Интервью 8, 2007 год В. СКВОРЦОВА, чл.-корр. РАМН.

Литература: 1.«Общая гематология. Гематология детского возраста», Б.И. Кузник, О.Г. Максимова; Ростов –на-Дону; 2007г. 2. «Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови», В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова; Н.Новгород,2008г. 3. «Кардиология. Национальное руководство», под редакцией Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова, М. «Гэотар-Медиа» 2010г. 4. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками 2008 Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и Авторский комитет ESO. 5. Тромболитическая терапия ишемического инсульта Д.Р.Хасанова Казанский государственный медицинский университет; 6. «Радиология – диагностика и интервенция»; Том Издательство "Радиология-Пресс" Главный редактор: Л.С.Коков; Первый опыт применения селективного внутриартериального тромболизиса при лечении инсульта В.И. Скворцова, Ю.Д. Волынский, М.Г. Кириллов, Л.В. Губский, Н.А. Шамалов, Г.Р. Рамазанов, П.В. Якимович, А.С. Киреев Перспективные направления консервативной терапии ишемического инсульта УРАМН НИИ КПССЗ СО РАМН Кемеровский кардиологический диспансер ГОУ ВПО КемГМА Росздрава А.В. Коваленко Кемерово Архив журнала «НАУКА И ЖИЗНЬ» / Наука на марше / Интервью 8, 2007 год В. СКВОРЦОВА, чл.-корр. РАМН Пуролаза отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда; Староверов И.И., Коткин К.Л Как это было. История развития учения об инфаркте миокарда за 100 лет; В.Н. Коваленко, В.А. Шумаков Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев УРОВЕНЬ И БУДУЩЕЕ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ; П.В. Волошин, В.А. Яворская, Ю.В. Фломин;Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, Харьков; Харьковская медицинская академия последипломного образования; Городской центр острой цереброваскулярной патологии, городская клиническая больница 7, Харьков 14.