Результаты четырехгодового курса терапии ламивудином больных ХГ-В (с наличием или отсутствием YMDD штамма ВГ-В)

Данные исследования в Азии Предварительный анализ четырехгодового курса лечения ламивудином 58 больных ХГ-В монголоидной расы (часть пятилетнего исследования) Предварительный анализ четырехгодового курса лечения ламивудином 58 больных ХГ-В монголоидной расы (часть пятилетнего исследования) Тезисы и статьи, опубликованные к настоящему времени: Тезисы и статьи, опубликованные к настоящему времени: 1 год: Lai et al (N Eng J Med; 339: 61-8) 2 года: Liaw et al (Gastroenterology; 119: ) 2 года: Liaw et al (Gastroenterology; 119: ) 3 года: Leung et al (J Hepatol; 30 S1: 59) 3 года: Leung et al (J Hepatol; 30 S1: 59) 3 года: Chang et al (Hepatology; 30: 420A) 3 года: Chang et al (Hepatology; 30: 420A) 4 года: Chang et al (Antiviral Therapy; 5 S1: 44) 4 года: Chang et al (Antiviral Therapy; 5 S1: 44)

Дизайн исследования Продолжительность исследования - 5 лет Продолжительность исследования - 5 лет – Первые 3 года двойное слепое, рандомизированное и плацебо контролируемое, затем 2 года открытое Критерии включения в открытую фазу исследования (4 и 5 год) - наличие HBV DNA в сыворотке > 5 пкг/мл Критерии включения в открытую фазу исследования (4 и 5 год) - наличие HBV DNA в сыворотке > 5 пкг/мл Критерием отмены препарата являлась сероконверсия HBeAg и отсутствие HBV DNA в сыворотке Критерием отмены препарата являлась сероконверсия HBeAg и отсутствие HBV DNA в сыворотке – Показанием для возобновления лечения ламивудином считалось появление в сыворотке HBV DNA и HBeAg

Исходные характеристики Лам 100 n=58 Средний возраст (разброс ) 31 (16-55) Кол-во мужчин (%) 42 (72%) Средний HBV DNA пкг /мл (разброс) 59.2 ( ) Исходно повышенныне АЛТ (%) 41 (71%) Средний показатель AЛT x ВГН* 1.7 ( ) ВГН - верхняя граница нормы Исходные показатели =время 0

Пациенты, получавшие лечение в течение 4 лет 9 (16%) исключены 3 сероконверсия 3 потеряны 3 - отсутствие эффекта (76%) Оставались на терапии 4 года 5 Прекратили лечение после трех лет 2 Не были включены в открытую фазу 3 Контроль оценки длительности сероконверсии

Частота развития YMDD штамма ВГ-В в течение 4 лет терапии ламивудином 58 пациентов получали ламивудин 100 мг/сут 39 (67%) YMDD штамм обнаруживался в какой-либо период лечения 19 (33%) YMDD штамм не был обнаружен

Пациенты с YMDD штаммом ВГ-В, получавшие терапию ламивудином 4 года 39 (67%) YMDD штамм обнаружен 13 (33%) Произошла сероконверсия 26 (67%) HBeAg+ 7 После появления YMDD 6 До появления YMDD 11 AЛT >1 x ВГН 15 Нормальные AЛT к последнему визиту

Пациенты без YMDD штамма ВГ-В в течение 4 лет лечения ламивудином 19 (33%) YMDD не обнаружен 14 (74%) Сероконверсия произошла 5 (26%) HBeAg+ 10 Норма 4 >1 x ВГН 4 Норма 1 >1 x ВГН AЛT к последнему визиту

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 года лечения больных ХГ-В с повышенной активностью АЛТ Сероконверсия = HBeAg- и HBeAb+ AЛT>1 X ВГН (n=41) ALT>2 X ВГН (n=26)

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 лет терапии ламивудином больных ХГ-Вв зависимости от наличия или отсутствия YMDD штамма ВГ-В Пациенты (%) Продолжительность терапии (годы) Сероконверсия = HBeAg- и HBeAb+

Сероконверсия HBeAg к окончанию 4 года терапии в зависимости от исходной активности АЛТ и наличия или отсутствия YMDD штамма ВГ-В Пациенты (%) Исходная активность АЛТ сыворотки < 1 х ВГН

Средние показатели активности AЛT на фоне терапии ламивудином в зависимости от наличия или отсутствия YMDD штамма ВГ-В Средние AЛT (xВГН) ВГН

Активность AЛT сыворотки в течение 4 лет терапии ламивудином у пациентов с наличием и отсутствием YMDD штамма ВГ-В AЛT (xВГН) исходно YMDD n=32 не-YMDD n=11 AЛT без улучшения (23%) Улучшение AЛT (77%) AЛT (xВГН) к 208 нед.

Средняя концентрация HBV DNA в течение 4 лет лечения ламивудином больных ХГ-В с наличием или отсутствием YMDD штамма YMDD n=39не-YMDD n=19 Средний уровень HBV DNA (Chiron MEq/mL) Продолжительность лечения (недели)

Уровень HBV DNA через 4 года от начала терапии ламивдином пациентов с наличием или отсутствием YMDD штамма HBV DNA исходно (Chiron) MEq/mL YMDD n=28 не-YMDD n=11 HBV DNA не улучшилась (3%) HBV DNA улучшилась (97%) HBV DNA к 208 неделе (Chiron) MEq/mL

Побочные эффекты в течение 4 лет терапии ламивудином Ламивудин хорошо переносился Ламивудин хорошо переносился Один пациент с YMDD штаммом ВГ-В имел транзиторную декомпнесацию функции печени. Терапия продолжалась 208 недель и был следующий результат: Один пациент с YMDD штаммом ВГ-В имел транзиторную декомпнесацию функции печени. Терапия продолжалась 208 недель и был следующий результат: – HBV DNA отсутствует (Chiron) – Сероконверсия HBeAg – AЛT сыворотки 1.3 x ВГН Один пациент имел гипербилирубинемию (YMDD штамм обнаружен не был). Терапия продолжалась 124 недели и получен следующий результат: Один пациент имел гипербилирубинемию (YMDD штамм обнаружен не был). Терапия продолжалась 124 недели и получен следующий результат: – HBV DNA отсутствует (Chiron) – Сероконверсия HBeAg

Заключение У большинства больных заболевание контролировалось лечением У большинства больных заболевание контролировалось лечением – У 47% произошла сероконверсия HBeAg (кандидаты для остановки терапии) – 70% имели нормальные AЛT сыворотки к последнему визиту Пациенты с активным гепатитом (повышенные AЛT) отвечали на терапию хорошо Пациенты с активным гепатитом (повышенные AЛT) отвечали на терапию хорошо – Частота сероконверсии HBeAg у пациентов с АЛТ >2x ВГН - 73% – среди пациентов с исходными АЛТ >2xВГН, у всех больных без YMDD и у половины с YMDD произошла серокнверсия HBeAg

Заключение Частота появления YMDD штамма ВГ-В повышается с увеличением продолжительности лечения Частота появления YMDD штамма ВГ-В повышается с увеличением продолжительности лечения – 67% больных имели YMDD штамм на протяжении 4 лет лечения ламивудином У пациентов с YMDD штаммом воможно сохранение достигнутого эффекта терапии ламивудином У пациентов с YMDD штаммом воможно сохранение достигнутого эффекта терапии ламивудином – У 33% больных произошла сероконверсия HBeAg – У 58% больных с сохраняющимся HBeAg актинвость АЛТ к концу лечения была в пределах нормы – Через 4 года от начала терапии ламивдином у всех пациентов (тех кто имел HBV DNA исходно) концентрация HBV DNA была ниже исходной, вне зависимости от наличия YMDD штамма ВГ-В

Заключение Patients tolerate long-term treatment with lamivudine Patients tolerate long-term treatment with lamivudine – 76% of patients remained on treatment for 4 yr – little change in drug-related adverse events Hepatic decompensation is rare Hepatic decompensation is rare – 1 patient with YMDD variant HBV had transient hepatic decompensation. Patient remained on therapy, HBeAg seroconverted and ALT normalised

RESERVES

Количество (%) пациентов с побочными эффектами Побочные YMDD не-YMDD Всего эффекты штамм штамм n=39 n=19 n=58 Диарея 3 (8) 2 (11)8 (14) Изменение печеночных тестов 5 (13) 1 (5)6 (10) Слабость и недомогание 4 (10) 1 (5)5 (9) Головокружение 1 (3) 2 (11)3 (5) головная боль 1 (3) 2 (11)3 (5)

Профиль пациента с транзиторной декомпенсацией функции печени eAg - eAb + к н. 208 ДШ YMDD штамм eAg - eAb + eAg - eAb +

HBeAg +ve HBeAb -ve Профиль пациента с гипербилирубинемией HBeAg + HBeAb -