1 Новые данные о влиянии ВИЧ и АРВ-терапии на органы и системы организма. ВААРТ, особенности. В. Я. Розенберг Зам. главного врача по медицинской части ГБУЗ ИОЦ СПИД, к.м.н

2 Вирус иммунодефицита человека 10 9 новых вирусов появляются ежедневно Обратная транскриптаза делает «ошибки» при каждой транскрипции Вследствие большого количества ошибок, существует значительное количество мутаций, но на неопределяемом уровне

3 На развитие ВИЧ-инфекции влияют следующие факторы: Стартовые Генетические Поведенческие

4 Ключевые механизмы патогенеза ВИЧ-инфекции 1.Прямое действие ВИЧ 2.Аутоиммунные реакции 3.Оппортунистические инфекции 4.Опухолевый рост

5 Дополнительные факторы, влияющие на патогенез ВИЧ- инфекции 1. Сосудистые нарушения 2. Ятрогенные факторы 3. Психогенные факторы

6 Основной удар ВИЧ-инфекции испытывают: Иммунная система (поражение тимуса, клеток красного костного мозга, лимфоузлов…) Нервная система (подострый панэнцефалит с гибелью нейронов коры головного мозга, поражение нейроглии…)

7 Оппортунистическая микрофлора, активизирующаяся при ВИЧ-инфекции 1.Вирусы 1.Вирусы (Herpes 8-ми типов, Papova…) 2.Бактерии 2.Бактерии (атипичные микобактерии, сальмонеллы, шигеллы, легионеллы, стрептококки, микоплазмы…) 3.Грибы 3.Грибы (кандида, пневмоциста, гистоплазма, аспергилла, криптококк, кокцидий…) 4.Простейшие 4.Простейшие (токсоплазма, криптоспоридия, изоспора…) 5.Гельминты 5.Гельминты (стронгилоид…)

8 Иммунные категории в зависимости от возрастного содержания CD4+лимфоцитов (CDC, 1994 г.) Иммунные категории Количество клеток в микролитре в зависимости от возраста До 12 месяцев 1 год – 5 лет Старше 6 лет, взрослые Категория 1 Без иммуносупрессии CD4 > 25%, >29% >1500>1000>500 Категория 2 Умеренная иммуносупрессия CD4 = 15-24, 15-29% Категория 3 Тяжелая иммуносупрессия CD4 < 15%

:512 1:256 1:128 1:64 1:32 1: Недели Годы CD4 T клетки/мм 3 Титр ВИЧ в плазме Острая инфекция Возможна острая ВИЧ-инфекция Широкое распространение вируса Локализация в лимфоузлах Латентная инфекция Смерть Оппортунистические заболевания Конституциональные симптомы ( ) ( ) Естественное течение ВИЧ-инфекции

ВИЧ – независимый фактор риска -ВИЧ – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний 1,2 - ВИЧ - независимый фактор риска почечной дисфункции 3,4 Функция почечных клубочков нарушена у 30% ВИЧ-инфицированных пациентов ВИЧ нарушает состояние костной ткани 5,6 -Распространенность остеопороза у ВИЧ-инфицированных пациентов в три раза выше, чем у людей без ВИЧ- инфекции - Случаи переломов у ВИЧ- инфицированных мужчин и женщин встречаются чаще, чем в ВИЧ- негативной популяции 1.Neuhaus J et al. AIDS 2010;24:697–706; 2.Deeks S et al. BMJ 2009;338: ; 3. Gupta SK et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1559– Fine DM et al. Drugs 2008; 68 (7): Brown T et al. AIDS 2006, 20:2165– Triant et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93;3499–3504.

ВИЧ-инфицированные пациенты стареют раньше Распространенность сопутствующих заболеваний (гипертония, диабет II типа, ССЗ, остеопороз) в зависимости от возраста у ВИЧ-положительных и ВИЧ-негативных лиц Guaraldi G et al. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, Feb Poster presentation # Пациенты (%) 60 лет 60 лет N=111N=403N=176N=58 N=212 N=675 N=258 N=75 ВИЧ-ПОЗИТИВНЫЕ ПАЦИЕНТЫ ВИЧ-НЕГАТИВНЫЕ ЛИЦА Заболевания, не связанные с возрастом 1 заболевание 2 заболевания 3 заболевания 4 заболевания

Старение коронарных артерий у ВИЧ-инфицированных пациентов Метод: одномоментное исследование; 400 пациентам (средний возраст 48 лет) была выполнена КТ сердца для определения количества кальция в стенках коронарных артерий Результаты: у 162 пациентов (40%) возраст сосудов превышал паспортный возраст в среднем на 15 лет Guaraldi G, et al. CID 2009;49:1756

Увеличение числа заболеваний почек как причины смерти ВИЧ-инфицированных пациентов Palella FJ, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:27–34 В исследовании с участием амбулаторных ВИЧ-инфицированных пациентов (когорта HOPS) отмечено повышение смертности в связи с заболеваниями почек в период с 1996 по 2004 (P = 0.037) N = 6945, средний период наблюдения 39,2 мес. Total deaths per 100 person-years Deaths due to renal disease, % Общая смертность Смертность в связи с заболеваниями почек Общее количество смертей на 100 пациенто-лет Смерти, вызванные заболеваниями почек %

У ВИЧ+ меньше резерв головного мозга Ernst T et al. Ann Neurol 2009;65:316-25, с изменениями ВИЧ+ пациенты (n=31) ВИЧ- пациенты (n=32) (СН = серонегативные) Активность головного мозга через 1 год повысилась Активность головного мозга через 1 год снизилась Методы исследования: Функциональная МРТ (позволяющая оценить активность мозга) проводилась перед началом исследования и через 1 год Каждый участник исследования во время каждого МРТ выполнял набор заданий, требовавших зрительного сосредоточения Снижение активности указывает на повышение эффективности решения знакомых заданий Повышение активности свидетельствует о компенсаторной реакции на фоне снижения эффективности работы нейронов при выполнении заданий СН (через год < исходного)ВИЧ+ (через год > исходного) Z-критерий 1,7 4,3 5,0

Увеличение частоты переломов у амбулаторных ВИЧ-инфицированных пациентов (HOPS) Сравнение результатов когортного исследования HOPS (n=8456), анализа Национального реестра данных больничных выписных эпикризов (National Hospital Discharge Survey) и анализа данных Национального реестра оказания амбулаторной медицинской помощи (National Hospital Ambulatory Medical Care Survey, NHAMCS) –Данные корректировались по возрасту и половой принадлежности HOPS: 276 переломов за медианное время наблюдения 4,8 лет –Факторы риска переломов Возраст >47 лет Надир кол-ва лимфоцитов CD4+

Повреждение лимфоидной ткани ЖКТ происходит уже на ранних стадиях Эндоскопическое исследование ЖКТ с последующим гистологическим исследованием биоптатов. Фотографии просвета ЖКТ у участника исследования 1421 (A) и у участника 1329 (B) были получены при заведении колоноскопа за илеоцекальное соединение в терминальный отдел подвздошной кишки. Иммуногистохимическое окрашивание на лимфоциты CD4 выполнялось при исследовании биоптатов лимфоидной ткани подвздошной кишки. Биоптаты были получены методом секционной биопсии и окрашены сначала гематоксилином и эозином, а затем специфическим красителем на лимфоциты CD4 (см. рис. C и D). Brenchley JM, et al. J Exp Med 2004;200:749–59 ВИЧ-ВИЧ+

Проникновение микроорганизмов через ЖКТ в кровь и ВААРТ На фоне ВААРТ снижается проникновение микроорганизмов из ЖКТ в кровь, однако интенсивность этого процесса остается на уровне, существенно более высоком, чем у не инфицированных ВИЧ ЛПС пг/мл плазмы крови P=0,0003 P=0,0001 Хроническая ВИЧ-инфекция Ранее не получали АРТ ВИЧ+ на ВААРТ ВН

18 ВИЧ-инфекция – «управляемое» заболевание СРОК ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВААРТ, МОЖЕТ УДЛИНЯТЬСЯ ДО 30 ЛЕТ; ВААРТ исключает или резко снижает риск развития вторичных заболеваний; ВААРТ снижает риск половой передачи ВИЧ (на 92%); Профилактика перинатальной передачи ВИЧ с применением антиретровирусных препаратов может снижать риск заражения ребенка до 0,5-2%

19 ВААРТ В настоящее время в терапевтическую практику больных введено понятие ВААРТ. Этот термин относится к любой схеме АРВТ, которая способна подавить репликацию ВИЧ до неопределяемых в ПЦР уровней и поддерживать такое состояние в течение многих месяцев и лет у значительного числа больных. Во всех случаях терапия должна быть комбинированной и соответствовать разработанным строгим схемам, что позволяет предотвратить развитие резистентности

Цели анти-ВИЧ терапии Сократить распространение заболевания Увеличить выживаемость Улучшить качество жизни Восстановить/ сохранить иммунологическую функцию Неопределяемая и сохраняющаяся вирусная нагрузка Сократить иммунную активацию Материал взят из US DHHS Guidelines. Available at: Accessed February 2, 2009

С появлением ВААРТ смертность от СПИДа снизилась в 7-8 раз Число смертей на 100 больных в год Смертность Применение ВААРТ % больных, получавших ВААРТ Palella et al th CROI abs 268B

22 EFV НИОТ Ингибиторы слияния Ингибиторы R5 Ингиб. интегразы ННИОТ Эволюция ВААРТ AZT ETV CBV DDId4T DDC 3TC Trizivir NVP DLV TDF T-20 FTC Truvada Atripla Raltegravir MVC ABC DRV ИП RTV SQV APV IDV LPVNFV ATV TPV FPV 1993

23 Группы АРВ-препаратов 1.Нуклеозидные ингибиторы ОТ (НИОТ) 2.Ненуклеозидные ингибиторы ОТ (ННИОТ) 3.Ингибиторы протеазы (ИП) 4.Ингибиторы интегразы (ИИ) 5.Ингибиторы слияния 6.Ингибиторы корецепции

24 Схемы антиретровирусной терапии (ВААРТ) Схемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТ. Схемы второго ряда – при неэффективности схем первого ряда. Резервные схемы («схемы спасения», «схемы отчаянья»).

25 Принципы формирования основных схем ВААРТ 2 НИОТ + 1 ННИОТ или 2 НИОТ + 1 ИП (± ритонавир) Редко – 3 НИОТ, 2 ИП, 2 НИОТ+ИИ, ИП+ННИОТ

26 Что такое усиление ингибиторов протеазы? Для повышения концентрации ИП и снижения их дозировки используется т.н. бустер (англ. booster – усилитель). В качестве бустера используется один из ИП – ритонавир (мощный ингибитор изофермента 3А4 системы цитохрома Р450)

27 Основные схемы антиретровирусной терапии ZDV/3TC + EFV (комбивир+стокрин) ZDV/3TC + LPV/г (комбивир+калетра)

28 ZDV/3TC + ATV (комбивир+реатаз) 1.Пациенты с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы. 2.Пациенты старше 50 лет При наличии анемии или гранулоцитопении вместо ZDV – ФАЗТ (никавир) или ABC (абакавир) в зависимости от уровня токсичности.

ВААРТ – на что обращаем внимание Вирусологический ответ!!! Иммунологический ответ Синдром восстановленного иммунитета Резистентность вируса к препаратам Побочные эффекты – быстрые и отсроченные 29

30 Недостаточная приверженность лечению – основная причина снижения эффективности ВААРТ Распространенность нарушения назначенной схемы лечения: 23 – 50% Реальный путь повышения приверженности использование более простых схем приема препаратов, предпочтительно – 1-2 раза в день

Обращайте внимание, как больные должны пить препараты! 31

Препараты с приемом 1 раз в день НИОТ Диданозин (видекс) Тенофовир Абакавир+ламивудин (в препарате кивекса) ННИОТ Ифавиренц (стокрин) ИП Атазанавир (Реатаз) 32

Схема с наименьшим числом таблеток – 2 таблетки в сутки (ABC+3TC) + EFV Кивекса + стокрин 33

Могут применяться 1 р/сут Калетра Дарунавир (презиста) 0,8 / r Фосампренавир (Телзир) 1,4 / r Ламивудин (эпивир) 0,3 34

Препараты с приемом 2 раза в день НИОТ Зидовудин (тимазид) Фосфазид (никавир) Абакавир (зиаген) Ставудин (зерит, стаг) Ламивудин (эпивир) Комбивир ИИ – Ралтегравир (Исентресс) 35

Препараты с приемом 2 раза в день ИП Лопинавир / r (Калетра) Дарунавир (Презиста) / r Саквинавир (Инвираза) / r Фосампренавир (Телзир) / r Нелфинавир (Вирасепт) ННИОТ Невирапин (Вирамун) Этравирин (Интеленс) 36

Зависят от приема пищи Атазанавир (реатаз) – во время еды Дарунавир (презиста) – во время еды Нелфинавир (вирасепт) – во время еды Этравирин (интеленс) – во время еды Диданозин (видекс) – за 30 мин до или через 2 часа после еды Ифавиренз (стокрин) – лучше натощак 37

Важная информация Нельзя применять при панкреатите Диданозин (Видекс) Ставудин (зерит, стаг) Исключить при травмах и заболеваниях центральной нервной системы Ифавиренз (стокрин) 38

39 Ожидаемый эффект ВААРТ Вирусная нагрузка (РНК ВИЧ) к 4-8 неделе снижение в 10 раз (на 1 десятичный логарифм), к неделе < 400 копий/мл, а к 48 неделе < 50 копий/мл. В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1000 копий/мл

40 Ожидаемый эффект ВААРТ количество CD4+ лимфоцитов Ожидается повышение количества CD4+лимфоцитов в среднем на 0,01х10 9 /л (10/мм 3 )за 4 недели и на 0,025-0,050х10 9 /л (25-50 /мм 3 через 48 недель лечения По мере повышения уровня CD4- лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были). Через несколько недель возможно обострение вторичных заболеваний (синдром восстановления иммунитета).

41 Достоверность результатов лабораторных исследований Изменения количества CD4-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ не являются достоверными, если эти исследования были проведены менее чем через 4 недели после перенесенных инфекционных заболеваний или вакцинации. При получении лабораторных результатов, свидетельствующих о неэффективности терапии, для подтверждения достоверности полученных результатов исследование следует повторить с интервалом не менее 4 недель.

42 Предпосылки для изменения режима терапии (ВААРТ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией Клинические: Появляются новые или рецидивируют ранее отмечавшиеся вторичные заболевания (не ранее чем через 12 недель после начала лечения). Иммунологические: Отсутствует повышение количества CD4- лимфоцитов более чем на 25 х 10 6 клеток / мл в течение года лечения. Снижение количества CD4-лимфоцитов более чем на 50% ниже пикового уровня, достигнутого в ходе лечения.

43 Предпосылки для изменения режима терапии (ВААРТ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией Вирусологические Отсутствие снижения РНК ниже 400 копий в мл (2,6 log10) через 24 недели или 50 копий в мл (1,7 log10) через 48 недель после начала лечения. Если у больного до начала терапии регистрировали: вирусную нагрузку более копий/мл. (6,0 log10) или CD4 менее 50 х10 6 клеток/мл или стадию 4В в фазе прогрессирования, к 24 неделе лечения допускается снижение вирусной нагрузки до уровня не выше 5000 копий/мл (3,7 log10). Повышение уровня РНК ВИЧ до определяемых значений более чем в двух повторных исследованиях, проведенных с интервалом не менее 4 недель, если до этого был достигнут неопределяемый уровень.

Нарушения обмена липидов на ВААРТ: Длительный прием ИП сопровождается нарушением липидного обмена Как правило, повышаются значения общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП Реатаз как бустированный, так и небустированный, имеет достоверно лучший профиль влияния на липидный обмен Перевод на Реатаз с других ИП сопровождался улучшением показателей обмена липидов

45 Метаболический синдром Инсулинорезистентность, ожирение, гипертония, дислипидемия Диабет 2 типа Сердечнососудистыезаболевания Панкреатит АРВ терапия Накопление жиров Висцеральный жир гинекомастия «Горб буйвола» Истощение ПЖК Лицо Конечности Ягодицы Wanke CA, et al. Clin Infect Dis 2002; 34:248–259 Поражение почек Липодистрофия Ретинопатия Нейропатия Нефропатия

Остеопороз - отдаленный побочный эффект АРВ терапии, приобретающий все большую актуальность

Влияние классов и отдельных АРП на метаболические процессы ННИОТНИОТИП NVP (вирамун) 3TC / FTC (комбивир) TDF ATV (реатаз) FPV (телзир) EFV (стокрин) ABC (зиаген) ZDV (зидовудин) ATV/r (реатаз) SQV/r (инвираза) ddI (видекс) LPV/r (калетра) FPV/r (телзир) DRV/r (презиста) d4T (ставудин) IDV/r TPV/r RTV (полная доза) Меньше Больше European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Lundgren J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, PS6. Влияние на метаболические процессы

Составление долгосрочного плана ведения пациента Выполнение всех необходимых скрининговых исследований и лечение сопутствующих заболеваний при возникновении показаний АРТ в значительной степени уменьшает повреждения, вызываемые ВИЧ-инфекцией Раннее начало терапии способствует снижению заболеваемости и смертности, однако необходимо находить разумный баланс между пользой от АРТ и ее токсическими эффектами. Установление устойчивых партнерских отношений между врачом и пациентом способствует выбору наиболее подходящей схемы лечения для каждого пациента

49 Благодарю за внимание!