Антибактериальная терапия у беременных - что выбрать? Антибактериальная терапия у беременных - что выбрать? Ушкалова Е.А. Д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН, В.н.с. ФГУ «Научный центра кушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минсоцразвития России

Применение ЛС во время беременности По данным зарубежных исследований, антибактериаль ные средства принимают от 17 до 50% женщин. По данным зарубежных исследований, антибактериаль ные средства принимают от 17 до 50% женщин.. Pharmacoepidemiol Drug Saf May;15(5):327-37

Применение ЛС во время беременности (Россия) Многоцентровое ретроспективное Многоцентровое ретроспективное исследование (18 консультаций в 6 городах) с участием 543 беременных женщин: Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26), Среднее число ЛС - 11 ± 5,3 (от 1 до 26), В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) В I триместре 72% женщин - 3,2± 1,9 ЛС (от 1 до 16) Системные антибактериальные ЛС – 21,5%, местные антибактериальные ЛС – 50,3% Системные антибактериальные ЛС – 21,5%, местные антибактериальные ЛС – 50,3% Макролиды -14,4% Макролиды -14,4% Пенициллины – 7,6% Пенициллины – 7,6% Нитрофураны – 4,1% Нитрофураны – 4,1% Нитроимидазолы – 3,1% Нитроимидазолы – 3,1% Е.А. Стриженок, и соавт. КМАХ,2007;9(2):162

Применение АБ при ИМП во время беременности (Россия) В России рациональный выбор антибиотика, при амбулаторных ИМП, имеет место в 49,2% случаев. В России рациональный выбор антибиотика, при амбулаторных ИМП, имеет место в 49,2% случаев. Наиболее частые ошибки– назначение препаратов с неустановленной эффективностью, с низкой микробиологической активностью или выбор препаратов, не безопасных для плода. Наиболее частые ошибки– назначение препаратов с неустановленной эффективностью, с низкой микробиологической активностью или выбор препаратов, не безопасных для плода. При пиелонефрите и бессимптомной бактериальной бактериурии: При пиелонефрите и бессимптомной бактериальной бактериурии: Аминопенициллины – 40,7% Аминопенициллины – 40,7% Нитрофураны – 33,9% Нитрофураны – 33,9% Нитроксолин – 20,3% Нитроксолин – 20,3% Рафальскийй В.В. Дисс. д.м.н., Смоленск, 2004 Стриженок Е.А. и соавт. КМАХ,2007;9(2):162

Категории безопасности FDA А – отсутствие риска А – отсутствие риска В («best» - лучшие) – В («best» - лучшие) – нет доказательств риска С («caution» – c осторожностью) - риск не исключен С («caution» – c осторожностью) - риск не исключен D («dangerous» – опасные) - риск доказан D («dangerous» – опасные) - риск доказан Х – противопоказаны при беременности Х – противопоказаны при беременности

Безопасность антибиотиков Категория В : Категория В : Пенициллины, цефалоспорины, меропенем, монобактамы, макролиды, клиндамицин, ванкомицин, спектиномицин, фосфомицин, нитрофураны, полимиксины, метронидазол, сульфаниламиды Категория С : Категория С : Имипенем/циластатин, кларитромицин, фторхинолоны, гентамицин, линезолид, рифампицин, хлорамфеникол, триметоприм, ко-тримоксазол, сульфаниламиды Имипенем/циластатин, кларитромицин, фторхинолоны, гентамицин, линезолид, рифампицин, хлорамфеникол, триметоприм, ко-тримоксазол, сульфаниламиды Категория D: Категория D: Аминогликозиды (кроме гентамицина), тетрациклины

Антибиотики, применения которых следует избегать в поздние сроки беременности Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ Сульфаниламиды, ко-тримоксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Рифампицин – риск кровотечений Рифампицин – риск кровотечений Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Хлорамфеникол – риск «серого синдрома» или угнетения костного мозга Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ и повышения внутричерепного давления Налидиксовая к-та - риск гемолитической анемии при дефиците Г-6-ФДГ и повышения внутричерепного давления Метронидазол (во II трименстре) – у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа - J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 ) Метронидазол (во II трименстре) – у женщин с повышенным риском преждевременных родов (по данным мета-анализа - J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:35-44 )

Анализ инструкций по применению ЛС (FDA), данных информационных служб о тератогенных эффектах и 124 реферируемых источников медицинской литературы без тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин без тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин с маловероятным тератогенным потенциалом - амоксициллин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, доксициклин, левофлоксацин и рифампицин с маловероятным тератогенным потенциалом - амоксициллин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, доксициклин, левофлоксацин и рифампицин с неопределенным тератогенным потенциалом - клиндамицин, гентамицин и ванкомицин (ограниченные и очень ограничеснные данные) с неопределенным тератогенным потенциалом - клиндамицин, гентамицин и ванкомицин (ограниченные и очень ограничеснные данные) Значительные фармакокинетические изменения во время беременности наблюдаются у пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать коррекции их дозы Значительные фармакокинетические изменения во время беременности наблюдаются у пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать коррекции их дозы Nahum GG, et al.Obstet Gynecol. 2006;10):

ВЛИЯНИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА НА ЧАСТОТУ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЙ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ % Врожденных дефектов p=0,49 Berkovitch M., e. a. Br J Clin Pharmacol 2004; 58(3): Амоксицил- лина/клавуланат при любой инфекции не повышает риск врожденных аномалий

АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ Исследование ORACLE (3298 детей) и мета-анализ 22 исследований (6800 беременных женщин и их детей): Исследование ORACLE (3298 детей) и мета-анализ 22 исследований (6800 беременных женщин и их детей): Применение амоксициллина клавуланата у женщин с преждевременным излитием вод ассоциируется с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденного Применение амоксициллина клавуланата у женщин с преждевременным излитием вод ассоциируется с повышенным риском некротизирующего энтероколита у новорожденного небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=79) небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=79) Kenyon S, et al. Cochrane Database Syst Rev Aug 4;(8):CD001058BMC KenyonPregnancy Childbirth. 2008; 8: 14. Kenyon S, et al. Cochrane Database Syst Rev Aug 4;(8):CD001058BMC Kenyon S. Pregnancy Childbirth. 2008; 8: 14.

Эритромицин Анализ данных Шведского медицинского регистра рождаемости - при применении на ранних сроках беременности эритромицин обладает тератогенным действием и ассоциируется с риском врожденных пороков сердца (скоррегированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пенициллина) и пилоростеноза (отношение рисков 3,0). Анализ данных Шведского медицинского регистра рождаемости - при применении на ранних сроках беременности эритромицин обладает тератогенным действием и ассоциируется с риском врожденных пороков сердца (скоррегированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пенициллина) и пилоростеноза (отношение рисков 3,0). Исследование ORACLE – небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=64) Исследование ORACLE – небольшое повышение риска церебрального паралича (NNT=64) Kallen B.A., et al. Reproductive Toxicology 2005; 20: Kanyon S. Pregnancy Childbirth 2008;8:14

Макролиды В исследовании случай- контроль в Венгрии не выявлено тератогенных эффектов спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина при их применении в I триместре беременности В исследовании случай- контроль в Венгрии не выявлено тератогенных эффектов спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина при их применении в I триместре беременности Czeizel`A, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79:

Азитромицин Мета-анализ 8 РКИ (587 беременных женщин) - однократная доза азитромицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, не уступает по эффективности эритромицину, но лучше переносится. Мета-анализ 8 РКИ (587 беременных женщин) - однократная доза азитромицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, не уступает по эффективности эритромицину, но лучше переносится. Pitsouni E, et al. Int J Antimicrob Agents Sep;30(3):

Азитромицин Целенаправленное исследование по изучению безопасности: Целенаправленное исследование по изучению безопасности: 3 группы по 123 женщины: 3 группы по 123 женщины: 1. Азитромицин (71,6% в I триместре). 2. Нетератогенные антибиотики (эритромицин, амоксициллин, кларитромицин, клиндамицин) по тем же показаниям. 3. Другие нетератогенные ЛС (парацетамол и другие ОТС) Азитромицин - 3.4% больших врожденных аномалий, 6 спонтанных и 1 медицинский аборт, 3 смерти плода Азитромицин - 3.4% больших врожденных аномалий, 6 спонтанных и 1 медицинский аборт, 3 смерти плода Нетератогенные антибиотики – 2,3% Нетератогенные антибиотики – 2,3% Другие нетератогенные ЛС - 3.4% Другие нетератогенные ЛС - 3.4% Sarkar M, et al. BMC Pregnancy Childbirth ;6:18.

Преимуществами азитромицина перед эритромицином Удобный режима применения (однократная доза), Высокая приверженность лечению Лучшая переносимость, Благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие создавать высокие концентрации в органах репродуктивной системы : уровень в цервикальном канале в первый день после однократного приема дозы 1 г в 9,5 раз превышает концентрацию препарата в сыворотке крови,а через 7 дней – в 5,5 раза Worm A-M, Osterling A. Azithromycin levels in cervical mucous and plasma after a single oral dose. The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, 1994; Abstr. 200.

Исследование кларитромицина 5 центров, 157 женщин (122 – в I триместре), получавших К., – контрольная группа, получавшая нетератогенные антибиотики 5 центров, 157 женщин (122 – в I триместре), получавших К., – контрольная группа, получавшая нетератогенные антибиотики Не выявлено разницы в частоте больших и малых аномалий (2.3 против 1.4% и 5.4 против 4.9%, соответственно) Не выявлено разницы в частоте больших и малых аномалий (2.3 против 1.4% и 5.4 против 4.9%, соответственно) Частота спонтанных абортов в группе К. была достоверно выше – 14% против 7% (p = 0.04). Частота спонтанных абортов в группе К. была достоверно выше – 14% против 7% (p = 0.04). Einarson A, et al. Am J Perinatol. 1998;15(9):523-5.

Безопасность макролидов во время беременности Применение кларитромицина, мидекамицина и рокситромицина при беременности не рекомендуется Применение кларитромицина, мидекамицина и рокситромицина при беременности не рекомендуется Спирамицин – с осторожностью для лечения токсоплазмоза Спирамицин – с осторожностью для лечения токсоплазмоза Азитромицин – в небольших исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния, однократная доза рекомендована FDA для лечения хламидиоза Азитромицин – в небольших исследованиях не выявлено неблагоприятного влияния, однократная доза рекомендована FDA для лечения хламидиоза Джозамицин – рекомендован для применения в ЕС, однако в доступных источниках информации (Pubmed и др.) данные практически отсутствуют Джозамицин – рекомендован для применения в ЕС, однако в доступных источниках информации (Pubmed и др.) данные практически отсутствуют

Общие рекомендации по выбору антибиотиков беременным Наиболее хорошо изучены пенициллины, но примерно в 10% случаев аллергические реакции у матери цефалоспорины I поколения Наиболее хорошо изучены пенициллины, но примерно в 10% случаев аллергические реакции у матери цефалоспорины I поколения Среди макролидов следует отдавать предпочтение эритромицину и азитромицину. Среди макролидов следует отдавать предпочтение эритромицину и азитромицину. Клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препаратов второго ряда, но применения двух последних следует избегать на поздних сроках. Клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препаратов второго ряда, но применения двух последних следует избегать на поздних сроках. Haas A, Maschmeyer G. Dtsch Med Wochenschr Mar;133(11):511-5.

Общие рекомендации по выбору антибиотиков беременным Гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения угрожающих жизни инфекций, рефрактерных к другим антибиотикам. Гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения угрожающих жизни инфекций, рефрактерных к другим антибиотикам. Тетрациклины можно использовать только до 12 недели беременности. Тетрациклины можно использовать только до 12 недели беременности. Применения фторхинолонов следует избегать. Применения фторхинолонов следует избегать. Haas A, Maschmeyer G. Dtsch Med Wochenschr Mar;133(11):511-5.