ТРОМБОФИЛИЯ У ДЕТЕЙ Свирин П.В.

Тромбофилия – врожденное (наследственное) или приобретенное состояние длительно, возможно на протяжении всей жизни предрасполагающее к патологическому тромбообразованию. Тромбофилия может реализоваться в виде тромбозов или длительно протекать бессимптомно.

Тромбозы у детей Тромбоз – патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоз – патологическое состояние, связанное с нарушением кровотока и ишемией органа вследствие закрытия тромбом просвета сосуда. Тромбоэмболия – обтурация артериального сосуда тромбом, образовавшимся в более высоко лежащих отделах кровеносной системы и попавшим в сосуд с током крови. Тромбоэмболия – обтурация артериального сосуда тромбом, образовавшимся в более высоко лежащих отделах кровеносной системы и попавшим в сосуд с током крови. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни 5 : новорожденных. Частота тромбозов у детей первых 6 месяцев жизни 5 : новорожденных. Частота тромбозов у детей старше 6 месяцев Частота тромбозов у детей старше 6 месяцев 0,7 – 1,9 : в год. Патогенез практически всегда комплексный (имеется несколько факторов патологического тромбообразования). Патогенез практически всегда комплексный (имеется несколько факторов патологического тромбообразования).

Артериальные и внутрисердечные тромбы Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов – белые тромбы. Артериальные и внутрисердечные тромбы состоят преимущественно из тромбоцитов – белые тромбы. Чаще – пристеночные. Чаще – пристеночные. Основные факторы патогенеза: врожденная или приобретенная аномалия сосудистой стенки (ангиоматозные образования, другие врожденные нарушения развития сосудов, инфекционное поражение эндотелия) и патологическая активация тромбоцитов, в том числе иатрогенные состояния. Основные факторы патогенеза: врожденная или приобретенная аномалия сосудистой стенки (ангиоматозные образования, другие врожденные нарушения развития сосудов, инфекционное поражение эндотелия) и патологическая активация тромбоцитов, в том числе иатрогенные состояния.

Венозные тромбы Венозные тромбы включают в себя значительное количество эритроцитов и большее количество фибрина – красные тромбы. Венозные тромбы включают в себя значительное количество эритроцитов и большее количество фибрина – красные тромбы. Часто полностью закрывают просвет сосуда. Часто полностью закрывают просвет сосуда. Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свертываемости крови и стазом. В детском возрасте ведущее значение имеет катетеризация вен. Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свертываемости крови и стазом. В детском возрасте ведущее значение имеет катетеризация вен.

Патогенез тромбозов у детей. Почти всегда комплексный Эпизоды тромбозов у детей как правило возникают вследствие сочетанного воздействия наследственных и приобретенных факторов: 1.Факторы тромбофилии. 2.Фоновое состояние 3.Пусковой фактор

Факторы патологического тромбообразования (т1) Дефицит АТIII, Дефицит АТIII, Дефицит ПС, Дефицит ПС, Дефицит ПS, Дефицит ПS, Мутация фактора V (фактор V Leiden) Мутация фактора V (фактор V Leiden) Полиморфизм гена протромбина - (G20210А) Полиморфизм гена протромбина - (G20210А) Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) Другие полиморфизмы генов системы гемостаза, Другие полиморфизмы генов системы гемостаза, Дисфибриногенемии, Дисфибриногенемии, Гиперлипопротеинемия (a), Гиперлипопротеинемия (a), Гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер) Гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер)

Факторы патологического тромбообразования (т2) Катетеризация вен, Катетеризация вен, Аутоиммунные заболевания (СКВ, антифосфолипидный синдром, болезнь Бехчета и др.) Аутоиммунные заболевания (СКВ, антифосфолипидный синдром, болезнь Бехчета и др.) Сахарный диабет, Сахарный диабет, Нефротический синдром, Нефротический синдром, Инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит), Инфекция (ВИЧ, ветряная оспа, гнойный тромбофлебит), Врожденные пороки развития сердца и сосудов, Врожденные пороки развития сердца и сосудов,

Факторы патологического тромбообразования (т3) Онкологические заболевания, Онкологические заболевания, Химиотерапия (L-аспарагиназа, преднизолон), Химиотерапия (L-аспарагиназа, преднизолон), Заболевания печени, Заболевания печени, Гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная анемия) Гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная анемия) Повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости), Повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости), Операция или травма, Операция или травма,

Факторы, роль которых в развитии тромбозов у детей анализируется. Высокий уровень активности факторов VIII, XI, XII, Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена. Высокий уровень активности факторов VIII, XI, XII, Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена. Дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов плазминогена, тромбомодулина. Дефицит факторов XII, кофактора гепарина II, плазминогена, активаторов плазминогена, тромбомодулина.

Клинические проявления тромбозов и эмболий у детей могут быть менее выражены, чем у взрослых или протекать скрытно. Наиболее часто поражаются глубокие вены: у новорожденных бассейн верхней полой вены поражается в 80% у детей старше года – в 60% второй по частоте поражения является бассейн нижней полой вены

Другие характерные локализации: Ишемический инсульт вследствие тромбоза или эмболии артерий или вен, в том числе венозных синусов ( 6 на детей в год ). Фульминантная пурпура вследствие дисбаланса основных про- и антикоагулянтов (высокая активность прокоагулянтов и низкая – антикоагулянтов). Часто на фоне дефицита протеинов С и S, антитромбина, менингококкового сепсиса и других инфекций. Тромбоэмболия легочной артерии возникает при отрыве венозного тромба. У детей часто не диагностируется, т.к. клиника похожа на пневмонию.

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (1 уровень) клинический анализ крови (в т.ч. гемоглобин, гематокрит, кол-во эритроцитов и тромбоцитов), клинический анализ крови (в т.ч. гемоглобин, гематокрит, кол-во эритроцитов и тромбоцитов), активность АТIII, протеина С, активность АТIII, протеина С, антиген общего и свободного протеина S, антиген общего и свободного протеина S, фактор V Leiden и исследование резистентности к активированному протеину С, фактор V Leiden и исследование резистентности к активированному протеину С, полиморфизм гена протромбина G20210A, полиморфизм гена протромбина G20210A, полиморфизм гена МТГФР Т677Т, содержание гомоцистеина полиморфизм гена МТГФР Т677Т, содержание гомоцистеина уровень липопротеина (а), уровень липопротеина (а), тесты на волчаночный антикоагулянт, тесты на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антикардиолипиновые антитела,

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (2 уровень) время лизиса эуглобулинового сгустка, время лизиса эуглобулинового сгустка, активность плазминогена, активность плазминогена, анализ состояния фибриногена: тромбиновое время, рептилазное время, активность и антиген фибриногена, ПДФ и др.), анализ состояния фибриногена: тромбиновое время, рептилазное время, активность и антиген фибриногена, ПДФ и др.), ингибитор активатора плазминогена, ингибитор активатора плазминогена, кофактор гепарина II, кофактор гепарина II, тест на пароксизмальную ночную гемоглобинурию, тест на пароксизмальную ночную гемоглобинурию, исследование на гемолитические анемии, исследование на гемолитические анемии, С-реактивный белок, С-реактивный белок,

Рекомендуемый набор исследований для диагностики тромбофилии (3 уровень) активность факторов VIII, XI, XII, активность факторов VIII, XI, XII, акивность, антиген и мультимерный состав фактора Виллебранда, акивность, антиген и мультимерный состав фактора Виллебранда, тест спонтанной агрегации тромбоцитов, тест спонтанной агрегации тромбоцитов, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, тканевой активатор плазминогена, тканевой активатор плазминогена, ингибитор пути тканевого фактора, ингибитор пути тканевого фактора, ……. …….

Терапия тромбозов Гепарин (нефракционированный и НМГ), Гепарин (нефракционированный и НМГ), Непрямые антикоагулянты, Непрямые антикоагулянты, Синтетические аналоги гирудина, Синтетические аналоги гирудина, Ингибиторы функции тромбоцитов, Ингибиторы функции тромбоцитов, Тромболитическая терапия Тромболитическая терапия

Нефракционированный гепарин Плюсы: Плюсы: низкая стоимостьнизкая стоимость доступностьдоступность простота лабораторного контроляпростота лабораторного контроля Минусы: Минусы: большая частота геморрагических осложненийбольшая частота геморрагических осложнений необходимость строгого лабор. контролянеобходимость строгого лабор. контроля гепарининдуцированная тромбоцитопениягепарининдуцированная тромбоцитопения остеопорозостеопороз вводится 3 – 4 раза в суткивводится 3 – 4 раза в сутки

Дозировки гепаринов у детей Нефракционированный гепарин (в/в) Новорожденные < 5 кгДети > 5 кгТребуемое АЧТВ через 4 часа Нагрузочная доза1 х 75 ед/кг/10 мин Поддерживающая доза25 – 30 ед/кг/час20 ед/кг/час60 – 85 сек Низкомолекулярный гепарин (п/к) Новорожденные < 5 кгДети > 5 кгТребуемая анти-Xа активность через 4 ч Начальная лечебная доза Enoxaparin1 х 2,0 мг/кг/день1 х 1,5 мг/кг/день0,4 – 0,8 ед/мл Dalteparin1 х 200 ед/кг/день1 х 150 ед/кг/день0,4 – 0,8 ед/мл Reviparin2 х 100 ед/кг/день0,5 – 1,0 ед/мл Начальная профилактическая доза Enoxaparin1 х 1,5 мг/кг/день1 х 1,0 мг/кг/день< 0,4 ед/мл Dalteparin1 х 100 ед/кг/день1 х 50 ед/кг/день< 0,4 ед/мл Reviparin2 х 50 ед/кг/день2 х 30 ед/кг/день< 0,5 ед/мл R. Schneppenheim and J. Greiner. American Society of Hematology Educational Book p86 – 96.

Низкомолекулярный гепарин Фрагмин: 100 Ед/кг сут. Плюсы: Плюсы: небольшая частота осложненийнебольшая частота осложнений нет необходимости частого лаб. контролянет необходимости частого лаб. контроля удобство примененияудобство применения возможность длительного применения (много месяцев)возможность длительного применения (много месяцев) Минусы: Минусы: относительно высокая стоимостьотносительно высокая стоимость мало препаратов разрешены к применению у детеймало препаратов разрешены к применению у детей

Другие прямые антикоагулянты Фондапаринукс (Арикстра) Фондапаринукс (Арикстра) Анкрод (блокирует образование ковалентных связей фибрина) Анкрод (блокирует образование ковалентных связей фибрина) Аналоги гирудина (прямые ингибиторы тромбина): Аналоги гирудина (прямые ингибиторы тромбина): ПиявитПиявит ГирудинГирудин ГиругенГируген ГирулогГирулог Сулодексид (аналог гепарансульфата) Сулодексид (аналог гепарансульфата)

Тромболитическая терапия Более эффективна при артериальных тромбозах Более эффективна при артериальных тромбозах Существует высокий (до 40 – 50%) риск значимых геморрагических осложненй Существует высокий (до 40 – 50%) риск значимых геморрагических осложненй Риск осложнений пропорционален эффективности Риск осложнений пропорционален эффективности

Тромболитическая терапия Урокиназа Урокиназа Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена (Актелизе, Альтеплазе) Рекомбинантный человеческий тканевой активатор плазминогена (Актелизе, Альтеплазе) Остальные тромболитики (стрептокиназа, и др) либо противопоказаны, либо эффективность и безопасность не исследованы Остальные тромболитики (стрептокиназа, и др) либо противопоказаны, либо эффективность и безопасность не исследованы

Тромболитическая терапия Противопоказания Абсолютные10 дней после кровотечения или операции 7 дней после тяжелой асфиксии 3 дня после инвазивных манипуляций Относительные48 часов после судорог Недоношенность < 32 недель гестации Сепсис Небольшие кровотечения Тромбоцитопения или гипофибриногенемия Показания: Массивные тромбозы, опасные для жизни тромбозы, тромбозы повреждающие (жизненно важные) органы

Тромболитическая терапия Дозировка препаратов Препарат Нагрузочная доза Поддерживающая доза Контроль Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена 0,1 – 0,2 мг/кг/10 мин 0,8 – 2,4 мг/кг/24 час Фибринолити- ческая активность, количество тромбоцитов, D-димеры Нефракционирован- ный гепарин Не показан5 – 10 ед/кг/часАЧТВ

Непрямые антикоагулянты Плюсы: Плюсы: Оральный путь введения Оральный путь введения Простота контроля Простота контроля Минусы Минусы Кумулятивный эффект и трудности подбора дозы у детей Кумулятивный эффект и трудности подбора дозы у детей Снижение антикоагулянтов: протеина С и S Снижение антикоагулянтов: протеина С и S Рекомендованные дозы варфарина у детей: препарат1 день2 деньс 3 дня требуемое МНО Варфарин0,2 мг/кг 0,1– 0,3 мг/кг2,0 – 3,0

Дезагреганты Ацетил салициловая кислота (ТромбоАСС) Ацетил салициловая кислота (ТромбоАСС)