Молекулярная динамика (MD)

Движения белка.

Зачем нужны молекулярная механика и моделирование? ЭкспериментТеория РСА, ЯМРРазработка Мат. модели Рассеивание: X-ray, neutron Imaging/Cryo-EM Каллометрия, pKa, термодинамика Разработка методов Проверки Исследование феноменологии свойств модели Понимание структур, динамики и функции биомолекул

Молекулярная механика Основы: Симуляции подчиняются законам классической физики. Движущая сила : Функции потенциальной энергии, минимизация энергии, молекулярная динамика. Использование: Поиск конформаций биомолекул. Исследование флуктуации и динамики биополимеров. Расчет, как самой свободной энергии систем, так и её изменение.

Молекулярные движения

Молекулярная динамика (MD) Молекулярная динамика это процесс позволяющий описать сложные химические системы в терминах реалистичной атомарной модели с целью понять и предсказать макроскопические свойства системы основываясь на детальном знании структуры.

Движения атомов QMMD

Уравнение Ньютона FiFi Ковалентные взаимодействия Не ковалентные взаимодействия

Силовое поле Ковалентные взаимодействия Связь

Силовое поле Ковалентные взаимодействия Углы

Силовое поле Ковалентные взаимодействия Торсионные углы неправильныеправильные

Силовое поле Не ковалентные взаимодействия Вандер-Ваальсовы взаимодействия потенциал Букингема потенциал Ленорда-Джонса

Силовое поле Не ковалентные взаимодействия Электростатические взаимодействия Закон Кулона с реакционным полем Закон Кулона

Силовое поле, константы Константы из уравнения : 1) связи, Кb, b0 2) углы K, 0 3) торсионные углы K, 4) Частичные заряды q i 5) Параметры WdV A ij, C ij Как найти значения этих констант?

Силовое поле, константы Константы из уравнения : 1) связи, Кb, b0ИР-спектроскопия, QM 2) углы K, 0 ИР-спектроскопия, QM 3) торсионные углы K, ИР-спектроскопия, ЯМР, QM 4) Частичные заряды q i угадывание, термодинамика,QM 5) Параметры WdV A ij, C ij угадывание,термодинамика, QM Большинство значений можно получить из высокоточных расчётов QM ab initio (DFT B3LYP G*). Полученные значения "подгоняют" под уравнения силового поля.

Применение силового поля Метод Монте-Карло Молекулярная динамика

Молекулярная динамика Сумма сил действующих на атом Расчет новых координат t интегрирование

Молекулярная динамика, интегратор Leap-Frog алгоритмАлгоритм Верле

Алгоритмы ограничения быстрых колебаний Shake алгоритм Частота колебаний С-H, N-H,O-H связей ограничивает временной шаг МД в 1 фс. Координаты после одного шага МД После применения Shake. Начальные координаты LINCS алгоритм быстрее чем SHAKE

Контроль температуры Алгоритм БерендсенаАлгоритм Ноза-Хувера Эффективен для релаксации системы, но не для симуляции динамики таковой. Рекомендуется для воспроизведения реалистичного ансамбля.

Контроль давления Алгоритм Берендсена Алгоритм Паринело-Рахмана Рекомендуется для систем где ячейка может изменять свои пропорции. Рекомендуется для расчета термодинамических параметров системы..

Самосборка мембраны

Методология подготовки системы для МД Построение топологии молекулы на основе координат т.е. перечисление связей углов и тд. Выбор формы и размера ячейки Минимизация энергии структуры в вакууме методы: steep, CG, l-bfgs Добавление растворителя и ионов в ячейку "Утряска" воды и ионов вокруг не подвижной молекулы

Силовое поле, получение топологии молекулы pdb gro top atprtphdbtdb rtp bon.itp nb.itp pdb2gmx grompp

Периодичные граничные условия МД поли-аланина показала искусственную стабилизацию альфа спирали, при использовании маленькой ячейки. Рекомендуется делать отступ между молекулой и гранью ячейки более 10А.

Форма ячейки двенадцатигранник и усечённый восьмигранник

Модели воды Также : spce, tip4p, tip5p

Добавление воды в ячейку По одной молекуле Используя заранее уравновешенный кубик воды

Что можно узнать из МД? равновесные свойства: Константа связывания лиганда с белком Средняя потенциальная энергия системы Распределение жидкости вокруг различных элементов динамические и неравновесные свойства: Вязкость жидкости Процесс диффузии в мембраны Динамика фазовых изменений Кинетику реакции

Проникновение веществ в мембрану

5 DS-SA SA-H

Ориентация 5-DSA ProtonatedIonized

Статистическое распределение воды

Ограничения МД Симуляции основаны на законе Ньютона Электроны не учитываются Силовые поля это приближение Удалённые взаимодействия обрезаются Граничные условия между ячейками не натуралистичны

Длинна траектории МД Длинна траектории должна быть в 10 раз больше чем время необходимое для преодоления энергетического барьера.

В следующей лекции Как правильно считать удалённые электростатические взаимодействия? Как увеличить шаг МД? Как оптимально минимизировать энергию системы? Какие модификации МД существуют? Как провести анализ траектории?