Фармаконадзор: (мониторинг безопасности ЛП) нормативно-правовая база и современное состояние в России Заместитель директора ЦЭБЛС: Романов Борис Константинович ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ СР РФ Центр экспертизы безопасности лекарственных средств 1

Фармаконадзор – наука и деятельность, направленные на выявление, оценку и предупреждение неблагоприятных реакций, или любых иных возможных проблем, связанных с ЛС (WHO) Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью (Федеральный закон N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств». Гл 1, ст. 4, п.23). Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС для медицинского применения (ФЗ N61-ФЗ от «Об обращении ЛС») 2

I. Нормативно-правовая база фармаконадзора: 1. Международная INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH Е2С – формат PSUR) 2. Внутригосударственная (национальная) Российская нормативно-правовая база Конституция - Федеральные конституционные законы – Кодексы - Федеральные законы - Указы Президента - Распоряжения Президента - Постановления Правительства РФ – Приказы Федерального органа исполнительной власти (Минздравсоцразвития России) – Приказы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) – Приказы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России – Национальные стандарты - Метод.рекомендации – Руководства – Информационные письма. Нормативно-правовая база государств-членов Таможенного Союза 3 Особенности: В России (как и в странах ЕвроСоюза) – приоритет международной нормативно-правовой базы (если по ним заключены соглашения). В США – наоборот, приоритет национальных законов.

Регуляция фармаконадзора Хорошо регламентирован и контролируется ПРОЦЕСС Плохо регламентирован и контролируется РЕЗУЛЬТАТ

Международная нормативно-правовая база 4

ВОЗ (база VigiBase) – 7,5 миллионов сообщений (на октябрь 2012 г.), в том числе ~ cообщений в год из России. 5

Нормативно-правовая база государств-членов Таможенного Союза (Россия, Беларусь, Казахстан) Разработка в части Фармаконадзора – делегирована Республике Казахстан в 2010 г.: ПОКА НЕ РАЗРАБОТАНА, И НЕ ПРИНЯТА. Документы Евразийской экономической комиссии - /Forms/AllItems.aspx 6

Международная нормативно-правовая база (РЕЗЮМЕ) 1.Находится в процессе развития. 2. Не имеет (пока) четких критериев, позволяющих стандартизированно и обоснованно принять решение. 7

Российский ФАРМАКОНАДЗОР (мониторинг безопасности ЛП) 8 Государственную функцию по мониторингу безопасности ЛП, находящихся в обращении на территории РФ осуществляет Росздравнадзор - Федеральный закон от ФЗ «Об обращении лекарственных средств» - Положение о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения (утверждено постановлением Правительства РФ от в редакции постановлений Правительства РФ от и от ) - Приказ МЗ СР РФ от н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности ЛП для МП, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении ЛП для МП (зарегистрирован Минюстом РФ ).

Российская нормативно-правовая база 1. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от ФЗ ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (в ред. Фед. законов от ФЗ, от ФЗ, от ФЗ). 9 Новая редакция 61-ФЗ должна была быть представлена на обсуждение в начале ноября 2012 г., и должна будет принята во II-III квартале 2013 г.

Новое Постановление Правительства РФ от Государственный надзор осуществляется : в отношении ЛС для медицинского применения - Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и ее территориальными органами; 5. Государственный надзор включает в себя: г) организацию и проведение мониторинга безопасности ЛП; 8. Должностными лицами, уполномоченными осуществлять государственный надзор, являются: а) руководители органов государственного надзора, их заместители; б) руководители структурных подразделений органов государственного надзора, их заместители; в) иные государственные гражданские служащие органов государственного надзора, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению федерального государственного надзора. 10

ФАРМАКОНАДЗОР в РОССИИ Приказ МЗ СР РФ от 26 августа 2010 г. 757н Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения. С 2010 г. исполнение фармаконадзора закреплено за Росздравнадзором. ФЦМБЛС переименован в ЦЭБЛС, функционирует на базе ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ СР России в качестве научного подразделения. 11

Методические рекомендации и информационные письма на веб- сайте Росздравнадзора: 1.Определение степени достоверности причинно-следственной связи «НПР – ЛС» (классификация и методы) – Организация системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений – Типовое положение о региональном центре мониторинга лекарственных средств – (отозвано) 4.Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ – Об осуществлении Управлениями Росздравнадзора по субъектам РФ государственной функции по мониторингу безопасности ЛП, находящихся в обращении на территории РФ – Разъяснения по подготовке информационных писем для специалистов здравоохранения и фармацевтики по вопросам эффективности и безопасности ЛС – инф.письмо от И-358/9. 7.Подготовка периодических отчетов по безопасности ЛП (ПОБЛП) - готовится 12

Российская нормативно-правовая база (РЕЗЮМЕ) 1.Также находится в процессе развития. 2. Также не имеет (пока) четких критериев, позволяющих стандартизированно и обоснованно принять решение

Зарегистрированные ЛП: II. Состояние фармаконадзора в России ( по н.в.) Отправители сообщений в 2011 г.: % % Росздравнадзор (ЛС, в т.ч. ИЛП) – НР. Роспотребнадзор (ИЛП) – ПВО. Отправители «спонтанных сообщений»: 1.Фармацевтические компании. 2.Управления Росздравнадзора по субъектам РФ 3.Органы управления ЗО по субъектам РФ. 4. ЛПУ. 5. Аптеки. Минздравсоцразвития России. Департамент государственного регулирования обращения ЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗСР РФ Экспертные подразделения Научные подразделения UMC Отправители СНЯ и ПОБЛС 1.Разработчики ЛС 2.Организации, проводящие КИ. Совет по Этике Клинические исследования ЛП: ОЭКИ РЦМБЛС ФЦМБЛСГИСК Решения - на веб-сайте 15

Зарегистрированные в России ЛС: ~ сообщений о НР в месяц, в том числе ~ 5% летальных НР. ~ 10% - НР у пациентов до 18 лет: < 3 лет: ~ 400 НР/год. 4-7: ~ 200… 8-12: ~ 400… 13-18: ~400… 19-29: ~ 1000… Причины НР (в 2011 г): - Реакции ГНТ – 43% (антимикробные ЛС). - НР со стороны ЖКТ - 13%. Неэффективность применявшихся ЛП - 10% 16

Общее количество сообщений о НР Сообщения о серьезных НР Сообщения о неэффективности * Высокая степень корреляции с неэффективностью и серьезными НР * * * * * * - p

Росздравнадзор (ЛС, в т.ч. ИЛП) – НР. Роспотребнадзор (ИЛП) – ПВО. Отправители «спонтанных сообщений»: 1.Фармацевтические компании. 2.Управления Росздравнадзора по субъектам РФ 3.Органы управления ЗО по субъектам РФ. 4. ЛПУ. 5. Аптеки. Минздравсоцразвития России. Департамент государственного регулирования обращения ЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗСР РФ Экспертные подразделения Научные подразделения UMC Отправители СНЯ и ПОБЛС 1.Разработчики ЛС 2.Организации, проводящие КИ. Совет по Этике ОЭКИ Состояние фармаконадзора в г.Москве (2010 – по н.в.) РЦМБЛС Целевой показатель к 2020 г.: не менее 50 тысяч сообщений о НР в России в год (в 2011 г. – менее 10 тысяч). ФЦМБЛСГИСК Решения - на веб-сайте Зарегистрированные ЛП: Клинические исследования ЛП: 18

Фармаконадзор в Москве С 2009 г. - РЦМБЛС г. Москвы (ГБУЗ «ЦЛО и КК ДЗ г. Москвы»), число сообщений о НР: Число сообщений о НР у беременных сократилось в 15 раз (хотя ЦЭБЛС выявил аномальный рост НР у женщин детородного возраста). Самая плохая ситуация – со спортивными врачами (вовсе нет сообщений). Хотя по России – сообщений о НР ~ на 3 тыс. больше с каждым годом: (за 8 мес.) 19

СРОКИ предоставления ПОБЛП Периодические отчеты направляются разработчиком лекарственного препарата и (или) производителем лекарственного препарата, на имя которого выдано регистрационное удостоверение лекарственного препарата, в Росздравнадзор на электронном и бумажном носителе в сроки, отсчитываемые от даты регистрации лекарственного препарата в стране, где ЛП был впервые разрешен к медицинскому применению («международная дата рождения ЛП»): - в течение первых 2 лет регистрации ЛП – каждые 6 месяцев; - в течение последующих 2 лет (третьего и четвертого года регистрации ЛП) – ежегодно; - начиная с 5 года регистрации ЛП – 1 раз в 3 года. Периодические отчеты предоставляются не позднее 30 дней от даты окончания срока отсчета.

Предоставление ежегодных и заключительного отчетов по безопасности при проведении КИ Подаются в Росздравнадзор с сопроводительным письмом на электронном носителе на русском или английском языках (для зарубежных производителей). Если отчет предоставляется на английском языке, необходимо приложить перевод на русский язык раздела "Заключение" (Overall Safety Conclusion). Сроки подачи Ежегодного отчета по безопасности – в течение 60 рабочих дней от даты окончания отчетного периода. Спонсору исследования или его представителю на территории Российской Федерации могут предоставляться дополнительные 30 дней для перевода и оформления документации. Заключительный отчет по исследованию предоставляется после окончания КИ независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно.). Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

Сроки сообщений о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) в ходе КИ Первичные экспресс-сообщения о СННР, приведших к смерти или представляющих угрозу для жизни субъекта исследования, должны предоставляться в течение 7 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Дополнительная информация предоставляется в течение 8 последующих рабочих дней. Сообщения о, которые не привели к смерти и не создали угрозу для жизни, следует предоставлять как можно скорее, но не позднее 15 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Все сообщения, подлежащие экспресс-отчетности, отправляются через Интернет на русском языке (для случаев, зарегистрированных за рубежом, допускается заполнение некоторых разделов на английском языке) с помощью ресурса, размещенного на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ( Для подтверждения отправки сообщений о СННР спонсор или его представитель ежемесячно до 10-го числа месяца, следующего за отчетным месяцем, направляют в Росздравнадзор список номеров всех отправленных сообщений Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

Правильная отправка СНЯ 1. Письмо + CD: 2. Таблица: 3. CIOMS: Пи Эс Ай, Пи Пи Ди, Докумедс Рош 21 В Росздравнадзор, и в Совет по Этике МЗ РФ

Правильная отправка PSUR (ПОБЛП) 1. Письмо + ДИСК: 2. ПОБЛС: Резюме: 4. PSUR: 5. CSDS: Число ПОБЛП, поступивших в Росздравнадзор: 2010 г. – 847, 2011 г. – 1232, январь-август 2012 г. – 1537.

Проблемы безопасности лекарств и фармаконадзор В.К. Лепахин Центр экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ НЦЭСМП Минздра РФ

ФармакоНАДЗОР или ФармакоБДИТЕЛЬНОСТЬ? Pharmakon (греч.) – лекарство Vigilare (лат.) – бдительность Pharmacovigilance Pharmacovigilance = ФармакоБДИТЕЛЬНОСТЬ

ФАРМАКОНАДЗОР «Это наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами» В настоящее время фармаконадзор включает также мониторинг безопасности лекарственных трав, БАД и вакцин.

Проблемы, связанные с фармакотерапией Неблагоприятные побочные реакции Осложнения, связанные с применением ЛС с нарушениями предписаний инструкций ( Off-Label) Медицинские ошибки Неэффективность ЛС Фальсификация ЛС Влияние ЛС на экологию (ecopharmacovigilance) БАД – неконтролируемые последствия

Более 120 ЛС средств отозваны с рынка ЕС за последние 10 лет в связи с проблемами безопасности. 33% из них отозваны в первые 2 года после регистрации. 50% в первые пять лет. Статистика

Медицинские ошибки Медицинская ошибка (МО) – неблагоприятное событие, которое могло бы быть предотвращено с учетом уровня современных медицинских знаний. Braithwaite R.S. et al. 2004

Не учитывается взаимодействие ЛС Нарушение режима дозирования Не учитываются противопоказания и рекомендации по длительности терапии Неверный путь введения Не учитывается возраст больных Неправильный выбор ЛС Неправильная трактовка симптомов заболеваний и лабораторных показателей Виды врачебных ошибок Benjamin D. M., J. Clin. Pharmacol., 2003

В условиях стационара ВО наблюдаются в 3,0 – 6, 9% случаев В условиях поликлиники – от 20 до 29 % случаев ( в среднем 25 %) Ошибки фармакотерапии составляют % от числа всех МО и занимают 2-е место после диагностических ошибок (26- 78%) Медицинские Ошибки Частота врачебных ошибок (ВО) Nelson R.V. et al., 1996, 16, T.K.Gandhi et.al, NEJM,2003,348,

В США летальность в результате ВО составляет случаев в год Brennan T.A. et al., NEJM, 1999 Ежегодно в стационарах США погибает от ВО около 5000 больных Blendon R.J. et al. NEJM,2002 В США ежегодные затраты, связанные с ВО, составляют млрд. дол. Thomas E.J. et al. Inquiry, 1999 Цена врачебных ошибок

Если учесть все типы медицинских ошибок (МО), то в условиях стационара на каждого больного может приходиться более одной МО каждый день Institute of Medicine of National Academies USA, 2006

Врачи в сравнении с владельцами огнестрельного оружия Общее число врачей в США Число жертв врачебных ошибок Число жертв в расчете на одного врача Общее число владельцев огнестрельного оружия в США Число жертв вследствие неосторожного обращения с оружием Число жертв в расчете на одного владельца оружия 700,000 80,000, ,000 1,500 0,171 0, С точки зрения статистики врачи примерно в 9,000 раз опаснее владельцев огнестрельного оружия ! J. Vello

Для эффективного функционирования системы фармаконадзора необходимы: 1.правовая база 2.нормативные документы 3.контроль за выполнением требований нормативных документов 4.мотивация работников практического здравоохранения 5.обучение субъектов обращения лекарственных средств 6.Кадровое и материальное обеспечение работы Центров МБЛ

В России фармаконадзор осуществляется на основании: 1.Сообщений, полученных от лиц по роду их профессиональной деятельности; 2.Сообщений, полученных от пациентов, и лиц, осуществляющих деятельность при обращении лекарственных средств; 3.Периодических отчетов по безопасности лекарственного препарата для медицинского применения; 4.Информации, полученной при осуществлении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения.

Сообщения направляются в Росздравнадзор в срок не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация. ПОБЛП направляются в Росздравнадзор разработчиком ЛП и (или) производителем ЛП, на имя которого выдано РУ ЛП (на бумажном и электронном носителе.

Росздравнадзор проводит анализ полученной информации, и направляет его результаты в Минздрав РФ для рассмотрения вопроса о возможности принятия решений о: - внесении изменений в ИМП ЛП, - о приостановлении применения ЛП, - об изъятии из обращения ЛП, или о - возобновлении применения ЛП.

Ст. 29. Подтверждение государственной регистрации лекарственного препарата К заявлению о подтверждении государственной регистрации лекарственного препарата прилагаются………….. документ, содержащий результаты мониторинга лекарственного препарата, проводимого заявителем, по форме, установленной соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ЛС выполняет В Российской Федерации государственную функцию по организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС выполняет Министерство здравоохранения РФ Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств

Схема государственного регулирования обращени я лекарственных средств Министерство здравоохранения РФ Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Отдел мониторинга эффективности и безопасности средств медицинского применения Управление организации государственного контроля обращения медицинской продукции Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Центр экспертизы безопасности лекарственных средств

РЕГИОНАЛЬНЫЕ ЦЕНТРЫ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Мурманск Петропавловск-Камчатский Якутск Владивосток Барнаул Благовещенск Архангельск Астрахань Белгород Воронеж Саратов Оренбург Брянск ВолгоградСамара Уфа Челябинск Екатеринбург Курган Омск Петрозаводск Великий Новгород Санкт –Петербург и Ленинградская обл. Псков Сыктывкар Биробиджан Хабаровск Чита Улан-Удэ Иваново Иркутск Кемерово Киров Краснодар Красноярск Липецк Москва + Мск. Обл (Г.Коломна) Нижний Новгород Новосибирск Орел ПензаУльяновскПермь Махачкала Саранск Владикавказ Казань Кызыл Абакан Рязань Смоленск Ставрополь Тверь Томск Тула Ижевск 1 - Чебоксары Ярославль 2

ЖУРНАЛ «БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ И ФАРМАКОНАДЗОР» Единственное специализированное издание в России, посвященное проблемам безопасности лекарственных средств Распространяется бесплатно Архив журнала в электронном виде доступен на сайте раздел «Фармаконадзор» В базе рассылки более 1000 адресов