12 февраля 2013 г. Семинар ФГБУ «НЦСМП» Минздрава России 1. Проблемы безопасности лекарств и фармаконадзор. 2. Нормативно-правовая база и современное состояние фармаконадзора в России. Лектор: Зам. директора ЦЭБЛС, д.м.н. Романов Борис Константинович Центр экспертизы безопасности лекарственных средств Сокращенная версия

Фармаконадзор – наука и деятельность, направленные на выявление, оценку и предупреждение неблагоприятных реакций, или любых иных возможных проблем, связанных с ЛС (WHO) Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью (Федеральный закон N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств». Гл 1, ст. 4, п.23). Побочное действие - реакция организма, возникшая в связи с применением ЛП в дозах, рекоменду- емых в ИМП, для профилактики, диаг- ностики, лечения заболевания или для реабилитации (ФЗ N61-ФЗ от «Об обращении ЛС». Гл. 1, ст. 4, п.50) В настоящее время фармаконадзор включает также мониторинг безопасности лекарственных трав, БАД и вакцин. Реакция организма: может быть желательной и нежелательной (НР). НР может быть непредвиденной (нет в ИМП), и серьезной (смерть, угроза жизни, госпитализация, стойкая утрата трудоспособности инвалидность, врожд.аномалия, порок развития)

Проблемы безопасности ЛС, связанные с фармакотерапией Нежелательные явления и реакции (НЯ, НР) на разрабатываемые и зарегистрированные ЛС Off-label - осложнения, связанные с применением ЛС с нарушениями предписаний инструкции Неэффективность или недостаточное действие ЛС Медицинские ошибки Фальсификация ЛС Еcopharmacovigilance - влияние ЛС на экологию БАД – последствия неконтролируемого приема

ИСТОРИЯ СОВРЕМЕННОГО ФАРМАКОНАДЗОРА 1967 – Программа ВОЗ по МБЛС - резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения (WHA 20.51) – в г. Уппсала (Швеция) открыт Центр МБЛС (UMC) – функционирует сайт – более 130 стран участвует в МБЛС, представляя сообщения о нежелательных реакциях и недостаточной эффективности лекарств в VigiBase ИСТОРИЯ ФАРМАКОНАДЗОРА В РФ 1997 (апрель) - Приказом 114 Минздрава России создан «Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Минздрава России» (ФЦИПДЛС) (октябрь) – РФ принята в Программу ВОЗ по МБЛС 2010 (сентябрь) – гос. функцию фармаконадзора в РФ осуществляет Росздравнадзор.

Решения - на веб- сайте Зарегистрированные ЛП: Фармаконадзор в России ( по н.в.) Росздравнадзор (ЛС, в т.ч. ИЛП) – НР. Роспотребнадзор (ИЛП) – ПВО. Отправители «спонтанных сообщений»: 1.Фармацевтические компании. 2.Управления Росздравнадзора по субъектам РФ 3.Органы управления ЗО по субъектам РФ. 4. ЛПУ. 5. Аптеки. Минздрав России. Департамент государственного регулирования обращения ЛС ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ Экспертные подразделения Научные подразделения UMC Отправители СНЯ и DSUR 1.Разработчики ЛС 2.Организации, проводящие КИ. Совет по Этике МЗ РФ Клинические исследования ЛП: ОЭКИ РЦМБЛС ЦЭБ ЛС (ФЦМБЛС)ЦЭК МИБП (ГИСК) Решения - на веб-сайте АИС Росздравнадзор МКИЛС Отправители PSUR (ПОБЛС). Фармацевтические компании

Российская нормативно-правовая база 1. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от ФЗ ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (в ред. Фед. законов от ФЗ, от ФЗ, от ФЗ). Изменения к 61-ФЗ были представлена на обсуждение г (на веб-сайте МЗ РФ – с г.), должны быть приняты в 2013 г. Глава 13. МОНИТОРИНГ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, НАХОДЯЩИХСЯ В ОБРАЩЕНИИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Статья 64. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов 1. Лекарственные препараты, находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, подлежат мониторингу безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения пациентов и их защиты от применения таких препаратов. 2. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов осуществляется уполномоченным федеральным органом исполнительной власти на всех этапах их обращения на территории Российской Федерации. 3. Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать в установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти порядке обо всех случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов. 4. За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных частью 3 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. 5. Порядок осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов, в том числе представления информации об этом, устанавливается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Статья 65. Приостановление применения лекарственного препарата При получении информации о побочных действиях, не указанных в инструкции по применению лекарственного препарата, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата, об особенностях его взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые могут представлять угрозу жизни или здоровью пациентов, а также сведений, не соответствующих сведениям о лекарственном препарате, содержащимся в инструкции по его применению, уполномоченный федеральный орган исполнительной власти рассматривает вопрос о возможности приостановления применения такого лекарственного препарата в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Статья 66. Информация о результатах мониторинга безопасности лекарственных препаратов Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий мониторинг безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, по результатам мониторинга размещает на своем официальном сайте в сети "Интернет" информацию о принятых решениях о внесении изменения в инструкцию по применению лекарственного препарата, о приостановлении применения лекарственного препарата, об изъятии из обращения лекарственного препарата или о возобновлении применения лекарственного препарата.

Постановление Правительства РФ от «Об утверждении положения о Федеральном государственном надзоре в сфере обращения лекарственных средств» 3. Государственный надзор осуществляется : в отношении ЛС для медицинского применения - Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и ее территориальными органами; 5. Государственный надзор включает в себя: г) организацию и проведение мониторинга безопасности ЛП; 8. Должностными лицами, уполномоченными осуществлять государственный надзор, являются: а) руководители органов государственного надзора, их заместители; б) руководители структурных подразделений органов государственного надзора, их заместители; в) иные государственные гражданские служащие органов государственного надзора, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению федерального государственного надзора.

Приказ МЗ СР РФ от 26 августа 2010 г. 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения». (Зарегистрировано в Минюсте РФ 31 августа 2010 г ) С 2010 г. исполнение фармаконадзора закреплено за Росздравнадзором. ФЦМБЛС переименован в ЦЭБЛС, функционирует на базе ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ СР России в качестве научного подразделения.

Методические рекомендации и информационные письма на веб- сайте Росздравнадзора: 1.Определение степени достоверности причинно-следственной связи «НПР – ЛС» (классификация и методы) – Организация системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений – Типовое положение о региональном центре мониторинга лекарственных средств – (отозвано) 4.Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ – Об осуществлении Управлениями Росздравнадзора по субъектам РФ государственной функции по мониторингу безопасности ЛП, находящихся в обращении на территории РФ – Разъяснения по подготовке информационных писем для специалистов здравоохранения и фармацевтики по вопросам эффективности и безопасности ЛС – инф.письмо от И-358/9. 7.Подготовка периодических отчетов по безопасности ЛП (ПОБЛП) - готовится

1.Сообщений, полученных от лиц по роду их профессиональной деятельности; 2.Сообщений, полученных от пациентов, и лиц, осуществляющих деятельность при обращении лекарственных средств; 3.Периодических отчетов по безопасности лекарственного препарата для медицинского применения; 4.Информации, полученной при осуществлении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения. Фармаконадзор за зарегистрированными ЛС В России осуществляется на основании:

Метод спонтанных сообщений (МСС) (синоним - «метод желтой карты») это добровольное или законодательно оговоренное информирование мед. и фарм. работниками регуляторных органов о выявленных случаях НР. МСС разработан и внедрен в 1964 г. в Великобритании, ныне – это основной первичный метод в работе систем фармаконадзора всех стран мира и ВОЗ. МСС экономически доступен, позволяет контролировать безопасность ЛП в течение всего периода его пребывания на фарм. рынке, позволяет выявлять серьезные НР типа А и В, непредвиденные НР и редкие НР, случаи недостаточной эффективности или неэффективности ЛС. МСС не универсален, имеет ряд ограничений.

Достоинства МСС : простота, экономическая доступность, осуществление фармаконадзора в течение всего периода обращения ЛП на фармацевтическом рынке, позволяет выявлять редкие и новые НР, охватывает большое число больных (амбулаторных и стационарных) и ЛП, позволяет получить предварительные сведения о частоте возникновения НР и степени риска, позволяет выявить механизм НР и выявить группу риска при сопоставлении с данными о выписке рецептов и продаже ЛП. Недостатки МСС : не позволяет выявлять весь спектр НР, не позволяет получить информацию обо всех выявляемых подозреваемых НР, не позволяет определять истинную частоту возникновения НР, не эффективен в выявлении отсроченных НР, затруднена интерпретация полученных данных из-за не всегда полных и точных сведений в сообщениях. Даже в странах с хорошо налаженным фармаконадзором (Австралия, Новая Зеландия, Великобритания, США, Канада, Швеция) отправляется не более 1-10% сообщений от числа всех выявляемых серьезных НР. Большой проблемой для МСС является ненадлежащее качество существенной части присылаемых сообщений.

Сообщения - направляются в Росздравнадзор в срок не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация. ПОБЛП – предоставляются Росздравнадзор разработчиком ЛП и (или) производителем ЛП, на имя которого выдано РУ ЛП (на бумажном и электронном носителе не позднее 30 дней от даты окончания срока отсчета: в 1 и 2 г. – 2 раза в год; в 3 и 4 г. – 1 раз в год; в 5 лет и > – 1 раз в 3 года.

Ст. 29. Подтверждение государственной регистрации лекарственного препарата К заявлению о подтверждении государственной регистрации лекарственного препарата прилагаются………….. документ, содержащий результаты мониторинга лекарственного препарата, проводимого заявителем, по форме, установленной соответствующим уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Росздравнадзор проводит анализ полученной информации, и направляет его результаты в Минздрав РФ для рассмотрения вопроса о возможности принятия решений о: - внесении изменений в ИМП ЛП, - о приостановлении применения ЛП, - об изъятии из обращения ЛП, или о - возобновлении применения ЛП. Научное обоснование решений готовит ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Значимая информация – в UMC

I.БЕЗОПАСНОСТЬ ЗАРЕГИСТРИРО- ВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ФАРМАКОНАДЗОР В РОССИИ 1.Сообщения о СНЯ: Поступило PSURs в России: 2009 – 309 PSURs, 2010 – 847 PSURs, 2011 – 1231 (на 20 тыс. ЛС). 1 и 2 г. – 2 раза в год. 3 и 4 г. – 1 раз в год. 5 лет и > – 1 раз в 3 года. 2. Сообщения о НР: 10 В раз меньше, чем надо: 88 / 1 млн. населения - Россия 75 / 1 млн. – Казахстан 2449 / 1 млн. - США (3%) По ИЛП – 905 сообщ. из 6 регионов интерфероны: Ронбетал, Генфаксон. Летальных ПВО - 0 ~ 100 ММКИ за

Наиболее частые причины развития НР на ЛС в России Фарм.группы ЛС:2011 г.2012 г. 1. Противоинфекционные ЛС Регулирующие функции ЦНС ИЛП Сердечно-сосудистые НПВП Антибластомные ЛС, влияющие на свертывание Контрацептивные ЛС

Общее количество сообщений о НР Сообщения о серьезных НР Сообщения о неэффективности * Высокая степень корреляции с неэффективностью и серьезными НР * * * * * * - p

Фармаконадзор в Москве С 2009 г. - РЦМБЛС г. Москвы (ГБУЗ «ЦЛО и КК ДЗ г. Москвы»), число сообщений о НР: Число сообщений о НР у беременных сократилось в 15 раз (хотя ЦЭБЛС выявил аномальный рост НР у женщин детородного возраста). Самая плохая ситуация – со спортивными врачами (вовсе нет сообщений). Хотя по России – сообщений о НР ~ на 3 тыс. больше с каждым годом: (за 8 мес.)

II. БЕЗОПАСНОСТЬ РАЗРАБАТЫВАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Сроки сообщений о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) в ходе КИ Первичные экспресс-сообщения о СННР, приведших к смерти или представляющих угрозу для жизни субъекта исследования, должны предоставляться в течение 7 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Дополнительная информация предоставляется в течение 8 последующих рабочих дней. Сообщения о, которые не привели к смерти и не создали угрозу для жизни, следует предоставлять как можно скорее, но не позднее 15 рабочих дней после того, как об этом стало известно российскому подразделению компании спонсора или ее представителю. Все сообщения, подлежащие экспресс-отчетности, отправляются через Интернет на русском языке (для случаев, зарегистрированных за рубежом, допускается заполнение некоторых разделов на английском языке) с помощью ресурса, размещенного на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ( Для подтверждения отправки сообщений о СННР спонсор или его представитель ежемесячно до 10-го числа месяца, следующего за отчетным месяцем, направляют в Росздравнадзор список номеров всех отправленных сообщений Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

Предоставление ежегодных и заключительного отчетов по безопасности при проведении КИ Подаются в Росздравнадзор с сопроводительным письмом на электронном носителе на русском или английском языках (для зарубежных производителей). Если отчет предоставляется на английском языке, необходимо приложить перевод на русский язык раздела "Заключение" (Overall Safety Conclusion). Сроки подачи Ежегодного отчета по безопасности – в течение 60 рабочих дней от даты окончания отчетного периода. Спонсору исследования или его представителю на территории Российской Федерации могут предоставляться дополнительные 30 дней для перевода и оформления документации. Заключительный отчет по исследованию предоставляется после окончания КИ независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно.). Мониторинг нежелательных реакций при проведении КИ. Методические рекомендации

~100 ММКИ = ~1500 писем о СНЯ в месяц. 20

Правильная отправка сообщений о СНЯ 1. Письмо + CD: 2. Таблица (CSDS): 3. CIOMS: Материя Медика, Пи Эс Ай, Докумедс, Рош, ПиПиДи – до 13 г. В Росздравнадзор (+ в МКИЛС), и в Совет по Этике МЗ РФ

Правильная отправка DSUR и PSUR 1. Письмо + ДИСК 2. ПОБЛС (с переводом на русский язык раздела «Заключение»): 3. Резюме 4. CSDS (с переводом на русский язык) Число PSUR, поступивших в Росздравнадзор: 2010 г. – 847, 2011 г. – 1232, январь-август 2012 г. – Общее замечание – отсутствуют указания на метод количественной оценки отношения «польза/риск», волюнтаризм в оценке отношения

III. МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАКОНАДЗОРА

18 МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ И ЭКСПЕРТИЗЫ ИНФОРМАЦИИ О БЕЗОПАСНОСТИ ЛС 8 методов выявления информации о безопасности ЛС: 1.Метод спонтанных сообщений 2.Метод стимулированных сообщений 3.Активное мониторирование НР 4.Когортные исследования 5.Мониторинг выписанных рецептов 6.Учет всех медицинских записей о пациенте 7.Иследования типа «случай-контроль» 8.Мета-анализ 8 методов экспертной оценки информации о безопасности ЛС: 9-10.Оценка СД П-СС «ЛП-НР» (метод Наранжо, метод ВОЗ) 11.Решение вопроса о силе и качестве сигнала о НР 12.Экспертиза безопасности ЛП методов оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП

Стандартизация определения степени достоверности - использование единых методов определения (Наранжо, Karch F.E., Lasagna L.). Метод «Шкала Наранжо»:

Использование шкалы Наранжо не исключает субъективный характер экспертной оценки - в одном из исследований метода Наранжо было показано, что только в 35% случаев наблюдалось полное совпадение результатов у двух экспертов, проводивших оценку 106 одинаковых сообщений. Поэтому с целью гармонизации процедуры определения степени достоверности для стран ЕЭЗ была разработана упрощенная классификация - «система АВ0», в которой выделяют только 3 степени достоверности – «А» (высокая СДП-СС), «В» или «0». МЕТОД «ШКАЛА «АВ0»:

РЕШЕНИЕ ВОПРОСА О СИЛЕ И КАЧЕСТВЕ СИГНАЛА О НР Сигнал – это информация о возможной причинно-следственной связи между побочным действием и ЛС, о которой ранее ничего не было известно или сведения были недостаточными. Сигналы служат для выявления, идентификации конкретной НР, и выработке обоснованных рекомендаций для принятия административных мер в отношении обращения ЛС. Сигнал формируется небольшим количеством сообщений о НР с однотипными описаниями сходных проявлений и условий возникновения этих НР. Число сообщений, формирующих сигнал, может быть различным (обычно от 3 до 9), поскольку оно определяется множеством разных факторов в каждой конкретной ситуации. Для зачисления поступающей информации в категорию «сигнальной» чаще всего нужно не менее 3 сообщений о подобной НР, поскольку каждое отдельное сообщение, к сожалению, на практике довольно часто содержит неполную и/или неточную информацию. В исключительных случаях сигналом можно считать даже одно сообщение с высокой степенью достоверности причинно-следственной связи «ЛП-НР» (например, информация о положительной реакции на повторное введение ЛП).

ЭКСПЕРТИЗА ОТНОШЕНИЯ «ПОЛЬЗА/РИСК» Рекомендуемые к применению универсальные методы проведения экспертной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП для медицинского применения для оценки результатов предрегистрационных клинических исследований, и при применении ЛП в широкой медицинской практике: 1.Метод «Principle of threes grading system» (Threes grading system, «принцип троек») 2. Метод «TURBO-model». Другие методы, пригодные для оценки безопасности ЛС по результатам предрегистрационных клинических исследований: 3. Метод «Benefit-Less-Risk Analysis». 4. Метод «Number Needed to Treat (NNT) & Number Needed to Harm (NNH)». Другие методы, пригодные для оценки безопасности ЛС при их применении в широкой медицинской практике: 5. Метод «Multi-criteria decision analysis» (MCDA, метод анализа по множественным критериям). 6. Метод «Evidence-based benefit and risk concept» (концепция пользы и риска, основанная на доказательствах).

Метод «Принцип троек» Предложен в 1996 г. (Edwards et al.), как способ рассчета 3 показателей: «шкала пользы», «шкала вреда», и итоговое значение – отношение «шкала пользы»/«шкала вреда». Для всех количественных показателей, используемых для оценки этих шкал, установлены фиксированные значения в 30, 20 или 10 баллов: «Шкала пользы» - это произведение 3 показателей - «частота излечения», «серьезность болезни» и «длительность болезни» (отсюда и название метода – «принцип троек»). «Шкала вреда» - это разделенная на 6 сумма произведений 3 самых частых и 3 самых серьезных НР.

Пример использования метода «Принцип троек» При оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ризатриптана при мигрени были получены следующие показатели: ризатриптан вызывает купирование приступа мигрени у % через 2 часа после применения в дозе 10 мг. Поэтому, «шкала пользы» = (0,72) х (20) х (10) = 144. Ризатриптан вызывает у 10% пациентов НР в форме головокружения, сонливости и астении, крайне редко (у 0,001%) стенокардию, инфаркт миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения. Поэтому, «шкала вреда» = [3х(0,1)х(10)х(10)]+[3х(0,001)х(30)х(30)] / 6 = 5,0045 Отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения Ризатриптана при мигрени: 144 / 5,0045 = 28,8. Значение итогового показателя (28,8) - превышает 1,0, что позволяет сделать научно-обоснованное экспертное заключение о том, что рассчитанное отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения Ризатриптана при мигрени является положительным (благоприятное отношение «польза/риск»)