Кафедра фармакологии ЧелГМА Заведующий кафедрой Заслуженный деятель науки РФ, д. м. н., профессор, Волчегорский И. А.

это базовая медицинская дисциплина, изучающая взаимодействие химических соединений с живыми организмами. Название предмета сложное слово, происходящее из двух греческих слов - в латинской транскрипции эти слова выглядят как pharmacon - лекарство и logos - учение. Таким образом фармакология - это наука о лекарствах.

Под лекарственным веществом понимают индивидуальное химическое соединение, которое может быть использовано для : диагностики профилактики лечения регуляции рождаемости

это одно или несколько лекарственных веществ применяемых для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или патологических состояний.

Это лекарственное средство, приготовленное в виде одной из лекарственных форм, удобных для практического применения. Для унификации изготовления лекарственных препаратов и установления единых обязательных методов определения их качества в каждой стране разрабатываются специальные издания, называемые Государственными Фармакопеями. Этот документ периодически переиздается, носит законодательный характер и содержит перечень лекарств, выпускаемых в стране, с указанием их номенклатуры, химической структуры, а также стандартов, норм и методов, на основе которых осуществляется контроль качества лекарств и правильности их дозирования.

Эмпирический ( основан на опыте поколений ) Эмпирико - мистический ( жрецы, шаманы, колдуны ) Религиозно - схоластический ( впервые появляется синтез ЛС ) Естественно - научный ( с 19 века до наших дней )

ФАРМАКОКИНЕТИКАФАРМАКОДИНАМИКА раздел изучающий судьбу ЛС в организме : поступление, распределение, депонирование, метаболизм ЛС и выведение из организма раздел изучающий локализацию эффекта ЛС : точки приложения, механизмы действия ЛС и их фармакологические эффекты

ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ( Т. Е. ЧЕРЕЗ ЖКТ ) ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ( Т. Е. МИНУЯ ЖКТ ) пероральный ( через рот ) сублингвальный ( под язык ) буккальный ( за щеку ) ректальный ( через прямую кишку ) зондовый ( через зонд в желудок, в duodenum и т. д.) введение без нарушения целостности кожных покровов : накожное, на слизистые оболочки, ингаляционное введение с нарушением целостности кожных покровов ( инъекции ): внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые внутрикостные, внутриполостные субарахноидальные и интрацеребровентрикулярные пути введения

От пути введения лекарственного средства существенно зависит его биологическая доступность. Под биологической доступностью понимают процентную долю ЛС, достигающую системного кровотока с места введения. При внутривенном пути введения биологическая доступность составляет 100 %, достаточно высока биологическая доступность и при ингаляционном введении. При энтеральных путях введения биологическая доступность, как правило, меньше 100 % из - за связывания ЛС с содержимым ЖКТ, а также из - за эффекта " первого прохождения " ( разрушения части ЛС в печени, куда ЛС попадает с портальной кровью в процессе всасывания ).

Всасывание (абсорбция – от лат. absorbeo – всасываю) – процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через биологические мембраны. Всасывание осуществляется по нескольким механизмам:

1. Пассивная и облегченная диффузия - транспорт через биомембраны в направлении градиента концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выровняются. Этот процесс не нуждается в энергии. Облегченные транспорт - белки-переносчики, Р- гликопротеины (глюкоза, железо, кальций)

Пассивная диффузия - основной механизм всасывания ЛИПОФИЛЬНЫХ НЕИОНИЗИРОВАННЫХ лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта. На степень ионизации влияют физико-химические свойства лекарственного вещества, рКа и рН среды - при снижении рН увеличивается процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает транспорт их через мембраны. рКа < 7 (кислое) - ионизируется в основной среде.

2. Фильтрация - проникновение лекарственных веществ через водные поры и через МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ПРОМЕЖУТКИ (2 нм) в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток.

Биологические (гистогематические) барьеры - это стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении лекарственных веществ. «забарьерные» ткани: мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа и др.

3. Активный транспорт - участие транспортных систем клеточных мембран, которые связываются с молекулами веществ и переносят их через мембрану.

4. Пиноцитоз (от греч. pino – пью). Частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путем пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул.

Возраст, пол, беременность, внешние факторы ( экология ), генетически детерминированные индивидуальные особенности организма, циркадные ( суточные ), сезонные ( времена года ) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания.

ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ После всасывания лекарственных веществ в кровеносную систему они распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела (в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки органов и тканей. Лекарственные вещества циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы (в основном с альбуминами).

Степень связывание ЛВ с белками разная. Диазепам, хлорпромазин, амитриптилин, дигитоксин связываются с белками плазмы более чем на 90%. Напротив, этосуксимид, лития карбонат, гексамидин имеют незначительную степень связывания с белками. Связывание с белками - обратимый процесс: БЕЛОК + свободные молекулы ЛВ ЛВ + БЕЛОК

Альбумин (полианион) _ _ _ _ _ _ Лекарство (катион) + Большинство ЛВ в крови находится в ионизированном состоянии и проявляет высокое сродство к белкам плазмы крови (кислые - к альбуминам, основные - с альфа 1 -кислым гликопротеином). ЛВ-ионы могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, имеющие меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством. 4 специфических участка связывания альбуминами

Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения. С t

Связанные с белком молекулы ЛВ теряют свою фармакологическую активность - не проникают через мембраны. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетки и ткани и поэтому комплекс ЛВ + белок образует в крови своеобразное депо препарата. Связанные с белком молекулы лекарственного вещества не способны фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется их экскреция.

Это избирательное накопление ЛС в организме. Существенно зависит от физико - химических характеристик ЛС : липофильные вещества депонируются в жировой ткани, а иногда в мозге, гидрофильные зачастую связываются с белками плазмы крови ( см. предыдущие слайды ) это ведет к экстрацеллюлярному депонированию. Иногда экстрацеллюлярное депонирование обусловлено сродством ЛС к специфическим компонентам внеклеточного сектора тканей ( тетрациклин - кальциевые хелатные комплексы в костной ткани ). Значение депонирования : положительное ( можно добиваться накопления ЛС в ткани - мишени при использовании относительно низких доз - остеомиелит - тетрациклин ); отрицательное ( депонирование может обусловить развитие локального токсического эффекта даже при небольших дозировках ).

Метаболизм ( или биотрансформация ) ЛС иногда в литературе рассматривают как метаболизм ксенобиотиков ( т. е. чужеродных веществ ). Наиболее важные реакции биотрансформации осуществляются с участием монооксигеназной системы печени или системы микросомального окисления, важнейшими коферментами которой являются НАДФН 2 и цитохром Р 450. Вместе с тем существуют и немикросомальные ферментные системы, метаболизирующие ЛС. Это могут быть цитозольные ферменты ( алкогольдегидрогеназа - окисляет этанол ) и митохондриальные ферменты ( моноаминоксидазы - окисляют индолалкиамины и катехоламины ).

НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ( КОНЬЮГАЦИЯ ) Окисление Восстановление Гидролиз Сульфатирование Глюкуронирование Ацетилирование Коньюгация с глутатионом Алкилирование

последний этап взаимодействия ЛК с организмом. Как правило, ЛС экскретируются после биотрансформации ( однако есть исключения могут экскретироваться и неметаболизированные молекулы некоторых ЛС ). Пути выведения - почки, ЖКТ, сальные, потовые, молочные железы, дыхательные пути.

В основе экскреции через почки лежат три процесса : 1) пассивный процесс клубочковой фильтрации ( для водорастворимых - не реабсорбируются в силу гидрофильности - интенсивно выделяются с мочой ) 2) пассивная диффузия двусторонняя диффузия через канальцы ( для гидрофобных - т. е. диффундирует в просвет нефрона и после этого из просвета нефрона реабсорбируется в силу липофильности - слабо выделяются с мочой ) 3) активный процесс канальцевой секреции Феномен реабсорбции в связи с липофильностью метаболитов свидетельствует о важной роли рН мочи для экскреции ЛС - слабые кислоты элиминируются при щелочной реакции мочи, а слабые основания - при кислой ). Экскрецией ЛС можно управлять, защелачивая мочу ( например в / в введение гидрокарбоната натрия ) или подкисляя ( введением аскорбиновой кислоты ).

Это совокупность процессов биотрансформации и экскреции ЛС. Важнейшей количественной характеристикой элиминации является клиренс, который представляет объем плазмы крови, очищающийся от введенного лекарственного средства в единицу времени. Еще одной важной характеристикой элиминации является период полувыведения – время, необходимое для снижения содержания ЛС в организме наполовину. При недостаточной элиминации ЛС ( чаще всего связано с патологией органа биотрасформации - печени или экскреции - почки ) развивается феномен кумуляции, т. е. накопления в организме до тех пор, пока не прекратится введения ЛС с возможным развитием нежелательных, в том числе токсических эффектов ЛС.