Патогенез ВИЧ-инфекции

Заражение происходит при тесном контакте с кровью и другими биологическими жидкостями, содержащими вирус В проникновении вируса в организм участвуют дендритные клетки слизистых Вирус стремительно поражает активированные лимфоциты CD4 Вслед за этим ВИЧ распространяется по организму с током крови и лимфы Патогенез ВИЧ-инфекции у человека

Вирус обнаруживают в крови и лимфоузлах; в латентной форме он содержится в макрофагах и длительно живущих лимфоцитах, что делает его полное устранение невозможным. Стойкое поражение лимфатической системы происходит в течение 48 часов –При контакте с инфицированной кровью или иной биологической жидкостью следует как можно быстрее принять профилактические меры (оптимально в первые часы после контакта) –Для некоторых групп пациентов характерны угнетение иммунной системы и более быстрое прогрессирование инфекции. К их числу относятся: Грудные дети Лица с дефектами иммунной системы Патогенез ВИЧ-инфекции

Клеточно-опосредованный иммунный ответ T-лимфоциты подразделяются на два главных типа: Цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры): несут маркер CD8 и обладают преимущественно цитотоксической активностью; способны распознавать антигены в контексте с молекулами MHCI) Т-хелперы: несут маркер CD4 и в основном помогают в осуществлении иммунного ответа или индуцируют его;

Поражение CD4-лимфоцитов, как основных клеток-мишеней для ВИЧ приводит к нарушению нормального функционирования практически всех ветвей иммунного ответа и в конечном итоге развитию у инфицированного человека полной несостоятельности иммунной защиты.

Структура ВИЧ

Жизненный цикл ВИЧ

ПриближениеПрикрепление Рецептор Корецептор Слияние ВИЧ Этап 1. Прикрепление ВИЧ CD4+ (T-лимфоцит)

Конформационные измененияДомены gp41 Этап 2. Связывание с корецептором

Внедрение и «зацепление» После внедрения gp41 «скручивается» и сцепляет мембраны вируса и клетки Этап 3. Слияние

ВИЧ проникает в T-лимфоцит

Основной закон молекулярной генетики: Передача генетической информации ДНКРНК Белок транскрипция трансляция Ретровирус геномная

ДНК РНК белок Почему ВИЧ относится к ретровирусам ? Обратная транскриптаза ВИЧ РНК ВИЧ Провирусная ДНК

Обратная транскрипция Синтез ДНК по коду РНК (Обратная передача генетической информации) Ретровирусы, в том числе ВИЧ, конвертируют вирусную РНК в провирусную ДНК, которая может быть интегрирована в хромосомы организма хозяина Этот процесс выполняет фермент ВИЧ – обратная транскриптаза

Динамика репродукции ВИЧ 10 миллиардов новых вирусных частиц продуцируется ежедневно 200 миллионов CD4 клеток разрушаются ежедневно (у 2 раза больше, чем продуцирует система гематопоэза) Период полураспада свободного вируса – 6 часов Период полураспада вируса в клетке – 1 день

Как часто ВИЧ делает ошибки??? Ошибка – 1 на 1000 репликаций Но… 10 миллиардов репликаций в день? Это означает, что 10 миллионов ошибок (или мутаций) происходит ежедневно

Динамика репродукции ВИЧ ВИЧ поражает клетки, чья задача состоит в борьбе с ним ВИЧ стремительно размножается, ежедневно образуются миллиарды вирусных частиц Образование лимфоцитов CD4 годами происходит с одной и той же скоростью Каждый цикл репродукции сопровождается многочисленными мутациями, затрагивающими все вирусные гены Эти мутации придают вирусу устойчивость к антиретровирусным средствам и снижают или повышают его вирулентность.

Генетическая вариабельность Высокий уровень мутаций приводит к возникновению миллионов вариантов. Вирус получает возможность выживать, избегая воздействия защитных механизмов организма Возникает масса генетически родственных, но отличающихся вариантов. Различают группы ВИЧ, типы и субтипы

Классификация ВИЧ Два типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 –ВИЧ-1 доминирует в мире –ВИЧ-2 обнаружен в Западной Африке Три группы ВИЧ-1: M (major) большинство штаммов N (новый или non-M non-O) очень ограниченное количество в Камеруне O (outlier - удаленный) обнаружен в Западной Африке и Камеруне Множественные субтипы группы М

Как и для ВИЧ-1, характерны различные субтипы A-F. Субтип A составляет большинство в Западной Африке. ВИЧ-2 не обнаружен в Восточной Европе ВИЧ-2 менее вирулентен, чем ВИЧ-1 Заметьте: большинство тестов на ВИЧ определяют ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Различная чувствительность к ННИОТ – ВИЧ-2 резистентен к NVP и EFV ВИЧ-2

Почему все это важно? Иммунный ответ Медикаментозное лечение Создание вакцин

Характеризуется более тяжелыми проявлениями ВИЧ-инфекции: деменция, вастинг и более тяжелые проявления иммунодефицита: опухоли и большинство ОИ ВИЧ инфекция Латентная инфекция ВИЧ-ассоциированные заболевания Сероконверсия Иногда гриппоподобное состояние Бессимптомная Связанные с развитием иммунодефицита -Генерализованная лимфаденопатия -Персистирующая лихорадка; ночные поты, диарея, кашель, зудящий дерматит -Оппортунистические инфекции, нетяжелые Непосредственное поражение ВИЧ -Неврологическая патология: энцефалит; асептический менингит; невропатия, ранняя деменция - Поражение ЖКТ: Вастинг и хроническая диарея СПИД Естественное течение ВИЧ инфекции

Варианты прогрессирования ВИЧ-инфекции ВИЧ инфекция Длительная отсутствие прогрессии (низкая ВН, иногда неопределяемая) Типичная прогрессия (средняя ВН) Быстрая прогрессия (высокая ВН) 7-10 лет лет Нормальное, стабильное CD4

ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Число копий РНК в плазме Клетки CD4 4-8 недели5-10 лет1 год Число клеток CD4 1, Промежуточная стадия СПИД Первичная инфекция Сероконверсия

СВЯЗЬ МЕЖДУ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ЧИСЛОМ ЛИМФОЦИТОВ CD4+ Число лимфоцитов CD4 мкл -1 Опоясывающий лишай Туберкулез Кандидоз полости рта Пневмоцистная пневмония Кандидоз пищевода Герпес кожи и слизистых Токсоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидоз МАК-комплекс, ЦМВ Криптоспоридиоз, ПМЛ