ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова кафедра госпитальной терапии 2 Новые антикоагулянты Ксабаны и гатраны Выполнил: студент 601 в группы лечебного факультета Цыренов Д.Д.

Множество людей в мире - больные мерцательной аритмией (МА), венозными тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), пациенты после хирургических вмешательств и т. д. вынуждены постоянно принимать антикоагулянтные препараты

Классификация антикоагулянтов Антикоагулянты (средства, нарушающие образование фибринных тромбов) : а) прямые антикоагулянты (гепарин и его препараты, гирудин, гидроцитрат натрия, концентрат антитромбина III) б) антикоагулянты непрямого действия (производные оксикумарина: варфарин, неодикумарин, синкумар, пелентан и др.; производные индандиона - фенилин и др. )

Варфарин Варфарин – один из самых часто применяемых антикоагулянтов. Однако у варфарина есть ряд недостатков: -необходимость регулярного лабораторного контроля, -масса лекарственных и пищевых взаимодействий, -узкий терапевтический диапазон -опасность развития тяжелых геморрагических осложнений. Назрела необходимость в поиске новых антикоагулянтных препаратов.

Желаемые свойства антикоагулянтов Новый препарат должен обладать набором определенных качеств: безопасностью управляемостью гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля); наличием лекарственной формы для приема внутрь; удобным режимом приема (чем меньше кратность, тем лучше соблюдаются рекомендации и меньше вероятность пропуска очередной дозы); универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы); доступностью (небольшая стоимость)

Новые антикоагулянты Пероральные антикоагулянты: -Дабигатрана этексилат Торговое наименование – Прадакса (БЕРИНГЕР/BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH KG ) -Ривароксабан Торговое наименование-Ксарелто (Bayer/Johnson & Johnson)

Дабигатрана этексилат Дабигатрана этексилат низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема оно быстро всасывается, затем в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза.

Фармакодинамика дабигатрана Дабигатран сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови. Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика дабигатрана После перорального приема дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с Cmax через 0,5–2 ч после введения. Т½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12– 14 ч у лиц пожилого возраста, что позволяет назначать дабигатран 1–2 раза в сутки Т½ не зависит от дозы. Сmax пропорциональна дозированию Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч.

Исследование дабигатрана В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) сравнивалась эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий-ФП

Исследование RE-LY Включались пациенты с документированной при скрининге или в течение предшествующих 6 месяцев ФП при наличии одного из следующих факторов риска инсульта: перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА); фракция выброса левого желудочка менее 40%; сердечная недостаточность II класса по NYHA и выше; возраст 75 лет или возраст от 65 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом, артериальной гипертензией или коронарной болезнью сердца. Критерии исключения – тяжелый клапанный порок сердца; инсульт за предшествующие 14 суток или тяжелый инсульт за предшествующие 6 месяцев; клиренс креатинина < 30 мл/мин; тяжелое поражение печени и беременность.

Исследование RE-LY Участники были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на слепой прием дабигатрана в двух дозировках (по 110 и 150 мг дважды в сутки) и открытый прием варфарина с целью поддержания международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0.

Исследование RE-LY С декабря 2005 г. по декабрь 2007 г. было включено больных. У больных с ФП и риском инсульта применение дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки сопровождалось сходным с варфарином уровнем инсульта и системной эмболии, но реже вызывало массивные кровотечения. Дабигратран, назначенный в дозе 150 мг два раза в сутки, снижал частоту инсульта и системной эмболии в сравнении с варфарином, но также часто вызывал массивные кровотечения. Источник- Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. September 17, 2009;361(12):

Схема действия ксабанов и гатранов

Ривароксабан Ривароксабан- селективный прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Ингибирование фактора Ха позволяет эффективно блокировать усиленное образование тромбина и его эффекты на свертывание крови и тромбоциты, но не влияет на существующие уровни фактора II в крови.

Фармакокинетика ривароксабана абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. Cmax в плазме достигается через 2-4 ч. (быстрое начало действия) Конечный T1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста ч. (T1/2 гепарина из плазмы составляет мин) Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана

Исследования ривароксабана Результаты исследований ODIXa-HIP2, ODIXa- KNEE ( ODIXa Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa) показали, что Ксарелто обеспечивает: широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих антитромботический эффект без развития кровотечения сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при применении в дозах от 5 до 20 мг в сутки

Исследование ROCKET AF ROCKET-AF Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто при приеме1 раз в сутки не уступает препарату сравнения варфарину в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана. Исследование проводилось под руководством Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, и международного научного исполнительного комитета.

Исследование ROCKET AF В исследование ROCKET AF участвовали более чем пациентов с фибрилляции предсердий (ФП) неклапанного происхождения. Они были рандомизированы на прием дозы в 20-мг ривароксабана один раз в день (или дозы в 15 мг у пациентов с выявленной при скрининге умеренной почечной недостаточностью) и на применение индивидуальной дозы варфарина (титруемой с учетом международного нормализованного отношения [МНО] от 2,5).

Исследование ROCKET AF Испытуемый препарат ингибитор фактора Xa rivaroxaban достиг своей первичной конечной точки. Исследователями было показано преимущество применения препарата по сравнению с установленной дозой варфарина в отношении всех случаев инсульта и эмболии центральной нервной системы нецентрального генеза.

Исследования ривароксабана Результаты исследования EINSTEIN-DVT, показали что Ривароксабан эфективнее стандартной медикаментозной терапии применяемой для лечения острого симптоматического тромбоза глубоких вен. В данном исследовании было продемонстрировано, что ривароксабан по своей эффективности и безопасности сопоставим со стандартной терапией препаратом Lovenox Клексан (эноксапарин) в комбинации с варфарином, направленной на предотвращение рецидивирующей тромбоэмболии глубоких вен. Конгресс Европейского Общества Кардиологов 2010/ European Society of Cardiology 2010 Congress. Исследования представлены Д-ром Harry R Buller (Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands)

Достоинства ривароксабана После многократного превышения дозы не наблюдаются явления накопления препарата Поскольку нет необходимости корригировать дозу ривароксабана в зависимости от массы тела, пола и возраста пациента, препарат назначают в фиксированной дозе -по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки Начинать терапию можно уже через 6–10 ч после операции

Достоинства ривароксабана При назначении ривароксабана нет необходимости в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови: МНО протромбиновое время

Достоинства ривароксабана Таблетированная форма применения (первая таблетка после операции) позволяет избежать проведения ежедневных инъекций, травмирования тканей иглой, развития аллергических реакций, тромбоцитопении, а также необходимости обучать пациентов самостоятельно делать инъекции. Это обусловливает и экономические преимущества применения ривароксабана по сравнению с НМГ (L.Kwong et al.,2007)

Достоинства ривароксабана основные экономические преимущества в условиях стационара: 1) на одну инъекцию НМГ медицинская сестра затрачивает в среднем 3–10 мин работы; 2) перед выпиской пациента в течение 30 мин необходимо обучить подкожно вводить НМГ; 3) поскольку НМГ назначают до операции, а ривароксабан после, это экономит 1 инъекцию; 4) некоторых пациентов, которым назначали ривароксабан, госпитализируют в день выполнения операции, а не за сутки до операции, что экономит 1 сутки лечения в стационаре.

Недостатки ксабанов и гатранов Недостатки ксабанов и гатранов: малый опыт применения в клинической практике высокая цена: в среднем Ксарелто: табл10 мг руб, руб Прадакса: капсулы 75мг руб При стоимости прежних препаратов ГЕПАРИН 5000 ЕД. / МЛ-5 МЛ. АМПУЛЫ 5ГЕПАРИН 5000 ЕД. / МЛ-5 МЛ. АМПУЛЫ руб ВАРФАРИН НИКОМЕД 2.5 МГ. ТАБЛЕТКИ 100ВАРФАРИН НИКОМЕД 2.5 МГ. ТАБЛЕТКИ руб

Спасибо за внимание!