Первичные кардиомиопатии: современное представление

КАРДИОМИОПАТИИ Гипертрофические кардиомиопатии Гипертрофические кардиомиопатии Р-миозин; белок С, связывающий миозин; сердечный тропонин Т; сердечный тропонин I; а- тропомиозин; лёгкие цепи миозина; сердечный а- актин; тайтин; протеинкиназа А; калиевые каналы, зависимые от потенциала. Р-миозин; белок С, связывающий миозин; сердечный тропонин Т; сердечный тропонин I; а- тропомиозин; лёгкие цепи миозина; сердечный а- актин; тайтин; протеинкиназа А; калиевые каналы, зависимые от потенциала. Дилатационные кардиомиопатии Дилатационные кардиомиопатии Дистрофин; десмин; ламин; метавинкулин, таффазин. Дистрофин; десмин; ламин; метавинкулин, таффазин.

Гипертрофические кардиомиопатии - По современным представлениям, является результатом несостоятельности сократительных белков миоцитов. - По современным представлениям, является результатом несостоятельности сократительных белков миоцитов. - Рассматривается как болезнь белков саркомера. - Рассматривается как болезнь белков саркомера. - В сущности, нарушается генерация силы сокращения миокарда. - В сущности, нарушается генерация силы сокращения миокарда.

Дилатационные кардиомиопатии - Повреждения цитоскелетных белков кардиомиоцита, которые в результате не способны вследствие генетических дефектов обеспечивать структурную и функциональную целостность мышечной клетки - Нарушается передача силы сокращения миоцитов

Гипертрофические кардиомиопатии ГКМП

Тяжёлые цепи р-миозина Основной белок, входящий в состав толстых филаментов, 40 % массы поперечно-полосатых мышечных клеток. Основной белок, входящий в состав толстых филаментов, 40 % массы поперечно-полосатых мышечных клеток. Участвует в образовании поперечных мостиков с молекулами актина, что вслед за гидролизом АТФ ведёт к скольжению филаментов и генерации сокращения. Участвует в образовании поперечных мостиков с молекулами актина, что вслед за гидролизом АТФ ведёт к скольжению филаментов и генерации сокращения. Находится в желудочках, частично в желудочках и гладких мышечных волокнах. Находится в желудочках, частично в желудочках и гладких мышечных волокнах. Мутации ведут к к уменьшению активности активированной актином миозиновой АТФазы, к нарушению кинетических свойств молекулы миозина и изменению сократительных свойств саркомера. Мутации ведут к к уменьшению активности активированной актином миозиновой АТФазы, к нарушению кинетических свойств молекулы миозина и изменению сократительных свойств саркомера.

Мутации гена р-миозина – 40% из доли всех мутаций, ведущих к ГКМП. Мутации гена р-миозина – 40% из доли всех мутаций, ведущих к ГКМП. Высокая пенетрантность (до 100%). Высокая пенетрантность (до 100%). Ранняя манифестация заболевания. Ранняя манифестация заболевания. Выраженная гипертрофия ЛЖ. Выраженная гипертрофия ЛЖ. Высокий риск внезапной смерти. Высокий риск внезапной смерти. Неблагоприятный прогноз напрямую зависит от степени гипертрофии миокарда. Неблагоприятный прогноз напрямую зависит от степени гипертрофии миокарда.

Белок С, связывающий миозин. БССМ БССМ, входя в состав толстых филаментов, выполняет структурную и регуляторную функции. БССМ, входя в состав толстых филаментов, выполняет структурную и регуляторную функции. Существуют 3 изоформы и из них всего одна – кардиальная. Существуют 3 изоформы и из них всего одна – кардиальная. На долю мутации гена БССМ приходится 42% из всех причин, вызывающих ГКМП. На долю мутации гена БССМ приходится 42% из всех причин, вызывающих ГКМП.

Поздняя манифестация. Поздняя манифестация. Относительно доброкачественное течение. Относительно доброкачественное течение. Низкая пенетрантность ( около 50%). Низкая пенетрантность ( около 50%). Низкая частота внезапной смерти. Низкая частота внезапной смерти. Возможность развития систолической дисфункции ЛЖ и переход в ГКМП в дилатационную фазу (у 10% больных). Возможность развития систолической дисфункции ЛЖ и переход в ГКМП в дилатационную фазу (у 10% больных).

Тропонин Т Экспрессируется в эмбриональном и взрослом сердце человека, в развивающихся скелетных мышцах. Экспрессируется в эмбриональном и взрослом сердце человека, в развивающихся скелетных мышцах. Незначительно выраженная гипертрофия ЛЖ. Незначительно выраженная гипертрофия ЛЖ. Высокий риск внезапной смерти. Высокий риск внезапной смерти. Низкая пенетрантность (40-60%). Низкая пенетрантность (40-60%). Дискомплексация мышечных волокон. Дискомплексация мышечных волокон. Неблагоприятный прогноз. В некоторых семьях внезапная сердечная смерть в возрасте лет. Неблагоприятный прогноз. В некоторых семьях внезапная сердечная смерть в возрасте лет.

Тропонин I Один из компонентов комплекса тропонин- тропомиозин, является ключевым звеном, обеспечивающим связь между внутриклеточной концентрации Са2+ и процессом сокращения. Один из компонентов комплекса тропонин- тропомиозин, является ключевым звеном, обеспечивающим связь между внутриклеточной концентрации Са2+ и процессом сокращения. Скелетная и кардиальная изоформы. Скелетная и кардиальная изоформы. Мутации захватывают два региона молекулы- ингибиторный и дистальный и дают разную клиническую картину. Мутации захватывают два региона молекулы- ингибиторный и дистальный и дают разную клиническую картину.

Ингибиторный регион тропонина I : Ингибиторный регион тропонина I : - тонкие филаменты остаются частично связанными с миозином; - тонкие филаменты остаются частично связанными с миозином; - нарушение изоволюмической релаксации и и раннего быстрого диастолического наполнения ЛЖ; - нарушение изоволюмической релаксации и и раннего быстрого диастолического наполнения ЛЖ; - развитие диастолической дисфункции со снижением максимальной силы сокращения миокарда. - развитие диастолической дисфункции со снижением максимальной силы сокращения миокарда.

Дистальный регион тропонина I : Дистальный регион тропонина I : - снижение чувствительности тропонинового комплекса к Са 2+, и нарушение взаимоотношения тропонинаI с тропонином С; - снижение чувствительности тропонинового комплекса к Са 2+, и нарушение взаимоотношения тропонинаI с тропонином С; - наличие изолированной верхушечной гипертрофии миокарда. - наличие изолированной верхушечной гипертрофии миокарда.

Альфа- тропомиозин Димер из двух антипараллельных а- спиральных молекул, ориентированных вдоль актиновых филаментов. Димер из двух антипараллельных а- спиральных молекул, ориентированных вдоль актиновых филаментов. Входя в состав тропомиозинового комплекса, способствует ингибированию актин-миозинового комплекса при низкой концентрации Са 2+ в цитоплазме. Входя в состав тропомиозинового комплекса, способствует ингибированию актин-миозинового комплекса при низкой концентрации Са 2+ в цитоплазме. Кардиальная изоформа экспрессируется в миокарде желудочков и быстрых скелетных мышцах. Кардиальная изоформа экспрессируется в миокарде желудочков и быстрых скелетных мышцах.

Сократительная дисфункция КМЦ, проявляющаяся в виде диастолической дисфункции миокарда в отсутствии значительных морфологических изменений, признаков гипертрофии или изменения геометрии камер сердца. Сократительная дисфункция КМЦ, проявляющаяся в виде диастолической дисфункции миокарда в отсутствии значительных морфологических изменений, признаков гипертрофии или изменения геометрии камер сердца. Небольшая или умеренная гипертрофия миокарда. Небольшая или умеренная гипертрофия миокарда. Раннее развитие диастолической дисфункции. Раннее развитие диастолической дисфункции. Высокий риск внезапной смерти. Высокий риск внезапной смерти. Развитие систолической дисфункции с переходом в дилатационную фазу. Развитие систолической дисфункции с переходом в дилатационную фазу.

Лёгкие цепи миозина. Два белка, носящие название обязательных и регуляторных лёгких цепей миозина, принимают участие в образовании толстой цепи миозина, принимают участие в формировании толстых филаментов. Два белка, носящие название обязательных и регуляторных лёгких цепей миозина, принимают участие в образовании толстой цепи миозина, принимают участие в формировании толстых филаментов. Несут структурные и регуляторные функции, принимают участие в стабилизации а-спирали шейки миозина и влияют на образование поперечных мостиков с молекулами актина. Несут структурные и регуляторные функции, принимают участие в стабилизации а-спирали шейки миозина и влияют на образование поперечных мостиков с молекулами актина. Является Са 2+ связывающим белком. Является Са 2+ связывающим белком.

Мутации гена лёгких цепей миозина обуславливают менее 5% развития ГКМП. Мутации гена лёгких цепей миозина обуславливают менее 5% развития ГКМП. Мутация часто ассоциирована с развитием массивной гипертрофии папиллярных мышц и прилежащих участков миокарда, что сопровождается явлением обструкции выходного тракта ЛЖ. Мутация часто ассоциирована с развитием массивной гипертрофии папиллярных мышц и прилежащих участков миокарда, что сопровождается явлением обструкции выходного тракта ЛЖ.

Актин Необходим для поддержания нормальной структуры и функции КМЦ. Необходим для поддержания нормальной структуры и функции КМЦ. Является компонентом структуры саркомера, входя в состав тонких филаментов, и белком цитоскелета, взаимодействуя с якорными Т-мембранными белками. Является компонентом структуры саркомера, входя в состав тонких филаментов, и белком цитоскелета, взаимодействуя с якорными Т-мембранными белками.

Обмороки, приступы одышки и ангинозные боли. Обмороки, приступы одышки и ангинозные боли. Гипертрофия верхушки миокарда ЛЖ. Гипертрофия верхушки миокарда ЛЖ. Занимает менее 1% в доле ГКМП. Занимает менее 1% в доле ГКМП. Среди верхушечных форм гипертрофии до 50% мутаций актина. Среди верхушечных форм гипертрофии до 50% мутаций актина.

Тайтин Белок саркомерного цитоскелета наряду с а- актинином, миомезином БССМ и др. обеспечивает структурную целостность саркомера и стабилизацию толстых филаментов. Значительная роль в обеспечении эластических свойств саркомера и реализации закона Франка-Старлинга. Белок саркомерного цитоскелета наряду с а- актинином, миомезином БССМ и др. обеспечивает структурную целостность саркомера и стабилизацию толстых филаментов. Значительная роль в обеспечении эластических свойств саркомера и реализации закона Франка-Старлинга. Самая большая из всех известных молекул (3,0- 3,4 МД). Самая большая из всех известных молекул (3,0- 3,4 МД). Третий по распространённости белок КМЦ после актина и миозина, 10% всей белковой массы клетки. Третий по распространённости белок КМЦ после актина и миозина, 10% всей белковой массы клетки.

Особенности клинического течения при мутации малоизученны из-за малого числа обследованных больных. Особенности клинического течения при мутации малоизученны из-за малого числа обследованных больных. Доказано наличие мутаций гена тайтина при некоторых семейных формах ГКМП и ДКМП. Доказано наличие мутаций гена тайтина при некоторых семейных формах ГКМП и ДКМП.

Дилатационные кардиомиопатии ДКМП

Дистрофин Дистрофин кодируется самым длинным геном в организме человека (79 экзонов). Дистрофин кодируется самым длинным геном в организме человека (79 экзонов). Выявляется в нейронах, гладкой и скелетной мускулатуре, миокарде. Выявляется в нейронах, гладкой и скелетной мускулатуре, миокарде. Обладает тканеспецифичностью. Обладает тканеспецифичностью.

Связи дистрофина В мышечных клетках N-концевой участок молекулы связан со структурой саркомера посредством актинсвязывающего центра, В мышечных клетках N-концевой участок молекулы связан со структурой саркомера посредством актинсвязывающего центра, а С-концевой участок- с наружной клеточной мембраной а С-концевой участок- с наружной клеточной мембраной и, посредством трансмембранного гликопротеинового комплекса, с межклеточным веществом. и, посредством трансмембранного гликопротеинового комплекса, с межклеточным веществом.

Функции дистрофина Связь и взаимодействие внутриклеточных структур КМЦ с межклеточным пространством. Связь и взаимодействие внутриклеточных структур КМЦ с межклеточным пространством. В сокращающейся клетке дистрофин вместе с трансмембранным гликопротеиновым комплексом обеспечивает передачу силы сокращения от саркомера к белкам межклеточного вещества. В сокращающейся клетке дистрофин вместе с трансмембранным гликопротеиновым комплексом обеспечивает передачу силы сокращения от саркомера к белкам межклеточного вещества.

Мутации гена дистрофина Вызывают псевдогипертрофические миопатии Дюшенна и Беккера. Вызывают псевдогипертрофические миопатии Дюшенна и Беккера. Эти нейромышечные заболевания хорошо известны в неврологической и педиатрической практике. Эти нейромышечные заболевания хорошо известны в неврологической и педиатрической практике. Х-сцепленный характер наследования. Х-сцепленный характер наследования. Преимущественное заболевание мужчин. Преимущественное заболевание мужчин.

Проявления дефекта дистрофина Проявления дефекта дистрофина Снижение интеллекта и значительный когнитивный дефицит. Снижение интеллекта и значительный когнитивный дефицит. Мышечная слабость. Мышечная слабость. Синусовая тахикардия, дефекты проведения, развитие ДКМП и СН. Синусовая тахикардия, дефекты проведения, развитие ДКМП и СН. Стойко повышенный уровень ММ-фракции КФК из-за дистрофических и атрофических процессов в мышечной ткани, гибелью миоцитов. Стойко повышенный уровень ММ-фракции КФК из-за дистрофических и атрофических процессов в мышечной ткани, гибелью миоцитов.

Десмин Цитоскелетный белок, относящийся к классу промежуточных филаментов, специфичен для мышечной ткани. Цитоскелетный белок, относящийся к классу промежуточных филаментов, специфичен для мышечной ткани. Волокна десмина образуют сеть, связывающую миофибриллы друг с другом, с ядерной и наружной мембраной, с другими органеллами. Волокна десмина образуют сеть, связывающую миофибриллы друг с другом, с ядерной и наружной мембраной, с другими органеллами. Связь с миоиофибриллами в области Z- диска. Связь с миоиофибриллами в области Z- диска.

Функции десмина Сохранение целостности клетки и устойчивость клетки к механическому воздействию в процессе сокращения/расслабления. Сохранение целостности клетки и устойчивость клетки к механическому воздействию в процессе сокращения/расслабления. Стабилизация миофибрилл, поддержание их поперечного прилегания. Стабилизация миофибрилл, поддержание их поперечного прилегания. Сохранение длины саркомера одинаковой во время сокращения/расслабления, что увеличивает силу сокращения мышечных клеток. Сохранение длины саркомера одинаковой во время сокращения/расслабления, что увеличивает силу сокращения мышечных клеток. Взаимодействие с клеточными органеллами и определение их пространственного расположения. Взаимодействие с клеточными органеллами и определение их пространственного расположения.

Проявления дефекта десмина ДКМП ДКМП ГКМП ГКМП Нарушения сердечного ритма Нарушения сердечного ритма

Ламин Ядерные ламины – представители промежуточных филаментов. Ядерные ламины – представители промежуточных филаментов. Расположены внутриядерно, где образуют ламину - плотный многомерный матрикс, связанный со внутренней поверхностью ядерной мембраны. Расположены внутриядерно, где образуют ламину - плотный многомерный матрикс, связанный со внутренней поверхностью ядерной мембраны.

Функции ламина Обеспечение структурной целостности ядра и придание ему механической стабильности. Обеспечение структурной целостности ядра и придание ему механической стабильности. Участвует в процессах сигнальной трансдукции при передачи информации от мембраны клетки к ядру. Участвует в процессах сигнальной трансдукции при передачи информации от мембраны клетки к ядру. Во время деления принимает участие в восстановлении ядерной мембраны и организации интерфазного хроматина. Во время деления принимает участие в восстановлении ядерной мембраны и организации интерфазного хроматина. Во время апоптоза участвует в организации хроматина и в процессе передачи информации от ядра к цитоплазме в процессе апоптоза. Во время апоптоза участвует в организации хроматина и в процессе передачи информации от ядра к цитоплазме в процессе апоптоза.

Проявления дефекта ламина Миодистрофия Эймери-Дрейфуса – патология ядерной мембраны ламина с аутосомно- доминантным типом наследования. Симптомы со стороны ССС: Миодистрофия Эймери-Дрейфуса – патология ядерной мембраны ламина с аутосомно- доминантным типом наследования. Симптомы со стороны ССС: ДКМП ДКМП Нарушения сердечного ритма: Нарушения сердечного ритма: Синусовая брадикардия Синусовая брадикардия АВ блокады АВ блокады Предсердные и наджелудочковые экстрасистолы Предсердные и наджелудочковые экстрасистолы Желудочковые и наджелудочковые тахикардии Желудочковые и наджелудочковые тахикардии Фибрилляция предсердий Фибрилляция предсердий Блокады ножек пучка Гиса Блокады ножек пучка Гиса

Метавинкулин Белок экспрессируется в гладкой и сердечной мускулатуре. Белок экспрессируется в гладкой и сердечной мускулатуре. Локализуется в области костамеров и вставочных дисков Локализуется в области костамеров и вставочных дисков Способствует передачи силы сокращений от саркомера к межклеточному веществу и соседним КМЦ. Способствует передачи силы сокращений от саркомера к межклеточному веществу и соседним КМЦ. Мутация описана в 2002г и ведёт к семейным случаям ДКМП. Мутация описана в 2002г и ведёт к семейным случаям ДКМП.

Таффазин. Точные функции неизвестны. Точные функции неизвестны. Наследуется Х-сцепленно. Наследуется Х-сцепленно. Вызывает развитие с-ма Барта: тяжёлая ДКМП, ДКМП с гипертрофией, некомпактным миокардом ЛЖ, фиброэластозом миокарда, нейтропения, ацидурия. Вызывает развитие с-ма Барта: тяжёлая ДКМП, ДКМП с гипертрофией, некомпактным миокардом ЛЖ, фиброэластозом миокарда, нейтропения, ацидурия.

Развитие дилатационного и гипертрофического фенотипов определяется не собственно геном, а участком белковой молекулы, которая становится неполноценной в результате каждой конкретной мутации.