Препараты омега-3 ПНЖК при заболеваниях сердечно- сосудистой системы: клинические и фармакоэкономические аспекты А.В. Рудакова Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия

Сердечно-сосудистая и общая смертность в возрасте года (на 100 тыс. человек) [Roger V. et al., 2011] В РФ сердечно-сосудистая смертность выше в 9,1 раз В РФ сердечно-сосудистая смертность выше в 10,1 раз

Позитивные эффекты омега-3-ПНЖК Антиаритмический эффект Снижение агрегации тромбоцитов Вазодилатация Снижение АД Противовоспалительный эффект Стабилизация атеросклеротической бляшки Снижение уровня триглицеридов [Lee J. et al., 2008]

Влияние комбинации омега-3-ПНЖК и статинов на липидный профиль пациентов с гипертриглицеридемией (COMBOS ) [Davidson M. et al., 2007]

Вывод: Добавление этиловых эфиров омега-3 ПНЖК к комбинации аспирина и клопидогрела достоверно усиливает ответ тромбоцитов на клопидогрел после ЧТЛА.

Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) (1,8 г/сут) и частота коронарных событий (исследование JELIS, Япония) пациентов с гиперхолестеринемией, 5 лет, статин vs статин+ЭПА [Yokoyama M. et al., 2007]

Влияние омега-3 ПНЖК на общую смертность [Leon H. et al., 2008]

Влияние омега-3 ПНЖК на сердечно- сосудистую смертность [Leon H. et al., 2008]

Эффективность омега-3-ПНЖК у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (мета-анализ 10 РКИ, пациентов) Сердечно-сосудистая смертность ОР 0,81 (0,69-0,95) Общая смертность ОР 0,89 (0,79-1,01) [Chen Q., et al., 2011]

Относительный риск внезапной коронарной смерти в зависимости от уровня омега-3-ПНЖК в крови (% от общей концентрации ЖК) [Albert C. et al., 2002]

Влияние омега-3 ПНЖК на частоту внезапной сердечной смерти и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ИБС [Leon H. et al., 2008]

Влияние омега-3 ПНЖК на частоту желудочковой тахиаритмии/смерти у пациентов с ИКД в течение 1 года после вмешательства (мета-анализ, пациенты с ИБС в анамнезе) [Brouwer I.A. et al., 2009]

Омега-3-ПНЖК в профилактике ФП в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств (мета-анализ 12 РКИ, 2146 пац-тов) Первичная профилактика Высокие дозы (>1 г/сут ДГК) – ОР 0,7 (0,52-0,93) Низкие дозы ( 1 г/сут ДГК) – ОР 1,06 (0,83-1,35) Вторичная профилактика ОР 0,94 (0,75-1,17) [He Zhiyu et al., 2011]

Препараты и БАД, содержащие омега-3-ПНЖК Омакор - специально синтезированные по запатентованной технологии этиловые эфиры эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот в соотношении 1,2:1 в высокой концентрации (90%). Другие омега-3 – этиловые или глицероловые эфиры различных ЖК с содержанием ЭПК и ДГК от 20 до 65% (примеси – до 80%)

Технологически сложный процесс производства лекарства Омакор (от натурального сырья к лекарству с активированными кислотами) Натуральный рыбий жир 30% Очищенный рыбий жир 30% Удаление насыщенных жиров, пестицидов, ртути итд Получение свободных от жира кислот Очищенные кислоты 30% Этерификация с этиловым спиртом 30% этиловые эфиры жирных кислот К 50 ЕЕ 59-60% ЭПК и ДГК Дистиляция К 70 ЕЕ 81-82% ЭПК и ДГК Соединение с мочевиной Очистка К 70 ЕЕ очищенные 81-82% ЭПК и ДГК Дистиляция К 85 дист 84 (90)% К 85 ЕЕ 84 (90)% Активатор действия Кислот (патент) капсулирование

Омега-3-ПНЖК для вторичной профилактики ИМ (GISSI-P) пац-та после ИМ, 3,5 года Прочая терапия: антиагреганты – 73%; БАБ – 34%; ИАПФ – 33%; АК – 27%; нитраты – 44%; диуретики – 9%; гиполипидемические препараты – 35% [Franzosi M. et al., 2001]

Результаты GISSI-P [Marchioli et al., 2002]

Результаты GISSI-P Общая смертностьВнезапная коронарная смерть

Влияют ли другие источники омега - 3 на прогноз пациентов с ИБС? ALPHA OMEGA Trail (ESC 2010) Дизайн: с ИМ в анамнезе были рандомизированы в 4 группы. Продолжительность – 40 месяцев Дозировка ЭПК и ДГК мг/сут Дозировка альфа-линоленовой кислоты – 2 г

ALPHA OMEGA: конечные точки в группе ЭПК+ДГК ЭПК + ДГК лучше ОР (95% ДИ ) Плацебо лучше месяцы Кумулятивная частота (%) Плацебо ЭПК + ДГК Сердечно-сосудистые события ОР : 1.01 (95% ДИ : ) P = 0.93

ALPHA OMEGA Trail Профессор Кромхоут (Нидерланды) доложил на ESC 2010 (Стокгольм) результаты ALPHA OMEGA Trail Выводы ALPHA OMEGA Trail : малые дозы омега-3 не уменьшают риск сердечно- сосудистых событий альфа-линоленовая кислота – 2 г/сут не уменьшает риск сердечно-сосудистых событий Профессор Таваззи (Италия), комментируя результаты ALPHA OMEGA Trail, обратил внимание на концентрацию ЭПК и ДГК в плазме пациентов: В исследованиях GISSI-P и GISSI-HF, где применялся рецептурный препарат ПНЖК – Омакор - концентрация ЭПК и ДГК в плазме крови у пациентов достигала 7-8 моль%, а в ALPHA OMEGA Trail всего 3 моль%

А.А. Марков ( )

Марковская модель 10 Состояние 0 Состояние 1 Смерть Интегральный показатель эффективности затрат – затраты в расчете на 1 доп. год жизни (с учетом качества - quality- adjusted life year – QALY или без учета качества)

Модель прогрессирования стенокардии после ИМ (по результатам GISSI-P)

Эффективность затрат на Омакор у пациентов после ИМ (по GISSI-P) Показатель Продолжение лечения до конца жизни пациентов Прекращение терапии через 4 года ОмакорКонтрольОмакорКонтроль Общий объем затрат, тыс. руб.548,8346,7410,7346,7 Продолжительность жизни, лет10,7779,79810,0319,798 Дополнительные затраты на Омакор, тыс. руб. 202,164,0 Дополнительная продолжительность жизни при терапии Омакором, лет 0,9790,233 Коэффициент эффективности дополнительных затрат на Омакор, тыс. руб./1 доп. год жизни 206,5275,2 [Рудакова А.В., 2011]

Каков порог коэффициента эффективности затрат в России? США тыс. USD/QALY Великобритания – 30 тыс. £/QALY (50 тыс.USD/QALY) Австрия – 30 тыс. /QALY ВОЗ 1 ВВП – очень высокая эффективность затрат (РФ тыс. руб./QALY; США USD/QALY) 1-3 ВВП – приемлемая эффективность затрат (РФ – до 1млн.руб./QALY; США – USD/QALY) [Hillner B. et al., 2009]

Вторичная профилактика ИМ Рекомендации NICE [Skinner J. et al., 2008] Омега-3-ПНЖК 1 г/сут на срок до 4 лет после ИМ (начало терапии в первые 3 мес. после ИМ) Рекомендации ACC/AHA по ОИМ с подъемом сегмента ST (2007) Рационально назначение омега-3-ПНЖК 1 г/сут Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST (2007) Применение Омакора в дозировке 1 раз в сутки существенно снижает вероятность внезапной сердечной смерти

Потребление рыбы и вероятность развития сердечной недостаточности [Muzaffarian et al., 2005]

Омега-3-ПНЖК и сердечная недостаточность Япония, проспективное наблюдательное исследование, чел., продолжительность 12,7 лет [Yamagishi K. et al., 2008] ОР смерти от СН при приеме омега-3-ПНЖК – 0,58 (0,36-0,93)

GISSI-HF [GISSI-HF Investigators, 2008]

NNT = 56 ARR = 1·8% Probability of death Months since randomization *Cox proportional hazards model adjusted for HF hospitalization in the previous year, prior pacemaker, and aortic stenosis Placebo 1014/3481 (29·1%) GISSI-HF Достоверное снижение общей смертности 1g omacor 955/3494 (27·3%) adjusted HR (99% CI)* 0·91 (0·833 – 0·998) p = 0·041 GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223

Time to all-cause death adjusted HR (95.5% CI) 0.86 (0.77–0.95), p=0.004 GISSI-HF Per protocol analysis(4,994 patients) Placebo 725/2482 Omacor 658/2512 Reference: Marchioli R, presentation during the ESC 2008, Munich -14% Омега-3-ПНЖК при СН (GISSI-HF)

GISSI-HF Смерть/госпитализации по причине желудочковых аритмий - 17%

P4206 : Effect of n-3 PUFA according to fish intake: Preliminary results of GISSI-Heart Failure Authors: R. Marchioli (Santa Maria Imbaro /Italy), M.G. Franzosi (Milan /Italy), G. Levantesi (Vasto /Italy), R.M. Marfisi (Vasto /Italy), A.P. Maggioni (Florence /Italy), G.L. Nicolosi (Pordenone /Italy), A. Ottaviano (Vasto /Italy), S. Stefanelli (San Felice A Castello /Italy), G. Tognoni (Santa Maria Imbaro /Italy), L. Tavazzi (Pordenone /Italy) R. MarchioliM.G. FranzosiG. LevantesiR.M. MarfisiA.P. MaggioniG.L. NicolosiA. OttavianoS. StefanelliG. TognoniL. Tavazzi On behalf: GISSI-Heart Failure Investigators Topic(s): Prognosis Prognosis Citation: European Heart Journal ( 2009 ) 30 ( Abstract Supplement ), 707 Aims: To evaluate transferability of the benefit of n-3 PUFA treatment of the GISSI- Heart Failure (HF) trial to patients with different fish intake habits at baseline. Methods: GISSI-HF was a double-blind, placebo controlled trial testing 1 g daily of PUFA in 6,975 HF patients with NYHA class II-IV. DH were assessed with a FFQ collecting information on selected food indicators of Mediterranean dietary habits. The effect of n-3 PUFA according to fish intake was assessed for (1) fatal events [total (TM), CV (CVM), HF (HFM), and Arrhythmic (AM)]; (2) CV hospitalization [i.e., total CV (CVH), HF (HFH), and ventricular arrhythmia (VAH)]; and (3) their combination (TM+CVH, HFM+HFH, AM+VAH, MIM+MIH, CM+CH). Cox proportional hazards models adjusted for potential confounders (p

Аритмогенная смерть 64% другие 24% ХСН 12% 59% 15% ХСН 26% 33% 11% ХСН 56% другие NYHA II NYHA III NYHA IV MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353: GISSI-HF 63% GISSI-HF 34% GISSI-HF 3% MERIT-HF NYHA Class и причины смертности в зависимости от класса ХСН Аритмогенная смерть Аритмогенная смерть

Причины смертности GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223

Модель терапии сердечной недостаточности (по результатам GISSI-HF)

Эффективность затрат на омега-3- полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по результатам GISSI-HF, все рандомизированные пациенты) Показатель Продолжение лечения до конца жизни пациентов Прекращение терапии через 4 года ОмакорКонтрольОмакорКонтроль Общий объем затрат, тыс. руб.174,065,4118,165,4 Продолжительность жизни, лет6,5656,2116,3286,211 Дополнительные затраты на Омакор, тыс. руб. 108,552,7 Дополнительная продолжительность жизни при терапии Омакором, лет 0,3540,117 Коэффициент эффективности дополнительных затрат на Омакор, тыс. руб./1 доп. год жизни 306,6450,4 [Рудакова А.В., 2011]

Показатель Продолжение лечения до конца жизни пациентов Прекращение терапии через 4 года ОмакорКонтрольОмакорКонтроль Общий объем затрат, тыс.руб. 179,765,4119,265,4 Продолжительность жизни, лет 6,7826,2116,3936,211 Дополнительные затраты на Омакор, тыс.руб. 114,353,8 Дополнительная продолжительность жизни при терапии Омакором, лет 0,5710,182 КЗЭ, тыс. руб./1 доп. год жизни 200,1295,8 Эффективность затрат на омега-3- полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по результатам GISSI-HF, комплаентные пациенты) [Рудакова А.В., 2011]

Омакор в Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН препарат первой линии терапии

Омакор в международных рекомендациях Рекомендации по предупреждению внезапной смерти, 2006 AHA/ESC Рекомендации по ИБС и стабильной стенокардии, 2006 ESC Рекомендации по реваскуляризации миокарда, 2010 ESC Рекомендации по вторичной профилактике коронарных заболеваний и атеросклероза, 2006 AHA Рекомендации по лечению больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, 2007 AHA Рекомендации по вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, 2007 NICE Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2011 Австралия, Новая Зеландия

Омакор в российских рекомендациях Рекомендации по диагностике и лечению больных с острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST электрокардиограммы, 2007 Рекомендации по лечению пациентов со стабильной стенокардией напряжения, 2008 Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2009 Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009

Эффективность затрат на ЛС ПрепаратПациенты З/Э, тыс. руб./ 1 доп. год жизни Кандесартан (Атаканд) СН, непереносимость ИАПФ, 65 лет 181,6 Розувастатин (Крестор) После ИМ, 65 лет, мужчины189,8 Омега-3-ПНЖК (Омакор) После ИМ, 60 лет206,5 Розувастатин (Крестор) После ИМ, 55 лет, мужчины221,4 Омега-3-ПНЖК (Омакор) СН, 67 лет306,6 Периндоприл (Престариум) ИБС, 60 лет, мужчины350,6 Розувастатин (Крестор) Стаб. стен., 65 лет, мужчины394,9 Розувастатин (Крестор) Стаб. стен., 55 лет, мужчины445,3

Зачем нужны фармакоэкономические исследования? Обоснование перераспределения бюджета, выделяемого на закупку ЛС Выявление клинических ситуаций и групп пациентов с максимальной эффективностью затрат Обоснование необходимости увеличения бюджетных затрат на ЛС Обоснование необходимости корректировки цены ЛС/разделения риска с производителем ЛС

Благодарю за внимание!