Проблемы современной неспецифической противовоспалительной терапии

Частота использования НПВС Около 20% населения регулярно принимают НПВС (Blot W. И соавт. 1998). В США ежегодно выписывается 100 млн. рецептов на НПВС на общую сумму более 1 млрд. долларов (Griffin и соавт. 1998). В Великобритании ежегодно производится более 20 млн. врачебных назначений НПВС (Hawkey и соавт. 1998). Ежегодное потребление аспирина составляет около 45 тыс. тонн (Vane и соавт. 1996).

Соотношение продаж ЛС в России в 1998 году (IMS, 1999)

Наиболее распространенные Наиболее распространенные ревматические заболевания в мире ревматические заболевания в мире Частота в популяции ОА 10-20%; РА 1-2% Частота в популяции ОА 10-20%; РА 1-2% ОА - основная причина протезирования суставов 1 ОА - основная причина протезирования суставов 1 ОА-тяжелое заболевание 2 ОА-тяжелое заболевание 2 4- е - по воздействию на состояние здоровья у женщин 4- е - по воздействию на состояние здоровья у женщин 8- е - по значимости у мужчин 8- е - по значимости у мужчин Частота применения НПВП при ОА/РА достигает 44 % 3,4 Частота применения НПВП при ОА/РА достигает 44 % 3,4 Остеоартрит (ОА) и ревматоидный артрит (РА) 1 Dieppe P. BMJ, 1999, 318, Murray CJL & Lоpez AD. The Global Burden of Disease. WHO Lanes. Arthritis & Rheum, 1997, 40, Simon I. Clin. Therap. 1998,

Молекулярный механизм действия НПВС НПВС Роль простагландинов в воспалении Повышают чувствительность сосудистой стенки к медиаторам воспаления, вызывающим вазодилатацию и повышение проницаемости Повышают чувствительность нервных окончаний к брадикинину (снижение болевого порога) Являются вторичными пирогенами

Кровотечение Кровотечение Нежелательные лекарственные реакции НПВС связанные с их фармакодинамическими НПВС связанные с их фармакодинамическимиэффектами 1. Желудочно-кишечные расстройства Диспепсия, боли, тошнота (34-46%) Диспепсия, боли, тошнота (34-46%) эндоскопические эрозии и язвы (80%) эндоскопические эрозии и язвы (80%) Язвы - кровотечения/перфорации (15-17%) Язвы - кровотечения/перфорации (15-17%) 2. Геморрагический синдром 3. Бронхоспазм 4. Токолитический эффект 5. Некроспермия

Нежелательные лекарственные реакции НПВС связанные с их токсическими НПВС связанные с их токсическимиэффектами 1. Нефротоксичность 2. Гепатотоксичность 3. Гематотоксичность

НПВС- индуцированная стриктура толстой кишки

БОЛЬНЫЕ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПРИНИМАЮЩИЕ НПВС ПРИНИМАЮЩИЕ НПВС, В 6 РАЗ ЧАЩЕ ГОСПИТАЛИЗИРУЮТСЯ ПО ПОВОДУ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПО СРАВНЕНИЮ С БОЛЬНЫМИ, НЕ ИСПОЛЬЗУЮЩИМИ НПВП, СМЕРТНОСТЬ А СМЕРТНОСТЬ ОТ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЭТИХ БОЛЬНЫХ В 2 РАЗА ВЫШЕ В 2 РАЗА ВЫШЕ, ЧЕМ В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ

Armstrong, Blower Singh et al. Gut. 1987; 28: Arch. Intern. Med. 1996; 156: Осложнения со стороны ЖКТ *, связанные с применением НПВС, (у большинства больных протекают бессимптомно) Без симптомов С симптомами * Кровотечение, перфорация, обструкция пилорического отверстия желудка. 58 % 81 % 42 % 19 %

Факторы риска поражения ЖКТ при применении НПВС (Шептулин А.А., 1999) Длительность применения НПВС Наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно- кишечных кровотечений ( риск в раз по сравнению с контролем) Возраст старше 60 лет (риск выше в 4 раза по сравнению с контролем) Большие дозы НПВС (?) Селективность НПВС по отношению к ЦОГ-2 Одновременный прием ГКС, антикоагулянтов Ассоциация с H. рylori (?) Тяжелые сопутствующие заболевания (ХСН) Злоупотребление алкоголем

Риск возникновения НПВС- гастропатий Пироксикам Кеторолак Индометацин Напроксен Ибупрофен Нимесулид, мелоксикам, коксибы Снижение риска

Физиологические стимулы Медиаторы воспаления (ИЛ-1, ФНО) Активность ЦОГ-1 Экспрессия ЦОГ-2 PGE 2 Воспаление БольБоль ЛихорадкаЛихорадка ОтекОтек ПокраснениеПокраснение Нарушение функцииНарушение функции Функция почек Регуляция микроциркуляции Гастропротекция Функция тромбоцитов PGE 2 PGI 2 TXA 2 Концепция двух изоформ ЦОГ (Vane и соавт.1994)

Вал = валин Вал = валин Арг = аргинин АК = арахидоновая кислота ЦОГ-2 АК Гидрофильный Гидрофобный Гидрофильный Гидрофобный (ЦОГ-2-специфичный) (НПВП) канал канал канал 523 Циклооксигеназа Липидный двойной слой клеточной мембраны мембраны Kurumbail RG et al. Nature 1996; 384: Пероксидаза Вал Арг Арг

Арг = аргинин АК = арахидоновая кислота ЦОГ-1 АК Гидрофильный Гидрофобный Гидрофильный Гидрофобный (ЦОГ-2-специфичный) (НПВП) канал канал канал 523 Циклооксигеназа Липидный двойной слой клеточной мембраны мембраны Kurumbail RG et al. Nature 1996; 381: Пероксидаза Арг Арг недоступен в ЦОГ-1 Изолейцин

«Новая» классификация НПВС с учетом селективности в отношении ингибиции изоформ ЦОГ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 (аспирин в низких дозах) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (большинство НПВС) СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, этодолак, нимесулид) ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

Фармакодинамика целекоксиба: агрегация тромбоцитов под действием арахидоновой кислоты Целекоксиб ( 600 мг два раза в день) по сравнению с диклофенаком (75 мг два раза в день ) и ибупрофеном (800 мг три раза в день) Плацебо (n=14) Целебрекс, 600 мг два раза в день (n=12) два раза в день (n=12) Диклофенак, 75 мг два раза в день (n=12) два раза в день (n=12) Ибупрофен, 800 мг три раза в день (n=13) три раза в день (n=13) Агрегация тромбоцитов - % (Среднее изменение + SE) До прие ма День 1 (час.) День 8 (час.) Mengle-Gaw L et al. Arthritis & Rheum 1997: 40(9) Suppl: 374A

Целекоксиб: нежелательные лекарственные реакции, связанные с геморрагическим синдромом (Североамериканские исследования при артрите) Плацебо Целекоксиб НПВП Плацебо Целекоксиб НПВП Побочное явление (n=1864) мг/сут. (n=2098) Любое кровотечение 1,61,7 3,8* кровотечение 1,61,7 3,8* Анемия 0,40,5 1,6* Экхимозы 0,30,3 1,0** * p

Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 12-я недель кишки - 12-я недель Целекоксиб - Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности при РА и ОА % Больных с язвами * Достоверные отличия от всех остальных лечебных групп: Р

Клинические испытания III фазы по ЖК безопасности по данным эндоскопии по данным эндоскопии Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки - 6 месяцев Больные с язвами (%) Целебрекс, 200 мг Диклофенак SR, 75 мг два раза в день два раза в день два раза в день два раза в день (n=212) (n=218) (n=212) (n=218) * Geis GS et al. Arthritis & Rheum 1998: 41 (9) Suppl: 1699A. * P < 0.001

Частота язвообразования у больных, серонегативных по H.pylori Частота язвообразования у больных, серонегативных по H.pylori - Больные РА на 24-й неделе лечения - Целебрекс, по 200 мг Диклофенак SR, по 75 мг два раза в день два раза в день два раза в день два раза в день (n=97) (n=100) (n=97) (n=100) Язвы, % 10 1

Частота ЖКТ симптомов Североамериканские контролируемые клинические испытания при артритах Плацебо (n=1864) Целекоксиб, мг/сут. (n=4146) НПВП (n=2098) % больных Любые Диспепсия Боли в животе Тошнота Диарея симптомы * Достоверные отличия от плацебо: р

Целекоксиб (200 мг два раза в день) по сравнению с диклофенаком SR (75 мг два раза в день) Целекоксиб (200 мг два раза в день) по сравнению с диклофенаком SR (75 мг два раза в день) при РА (6 месяцев) при РА (6 месяцев) Боль по ВАШОтмена лечения в связи с отсутствием эффективности мм Утренняя скованностьЧисло болезненных/чувствительных при пальпации суставов при пальпации суставов Минуты НеделиНедели НеделиНедели Целебрекс (n=326) Диклофенак (n=329)

ПРИ АСТМЕ БЕЗ АСТМЫ Тип побочных явлений Плацебо Целебрекс Плацебо Целебрекс (n=144) мг/сут. (n=1720) мг/сут. (n=144) мг/сут. (n=1720) мг/сут. (n=273) (n=3239) Любое респираторное явление 28% 28% 13,8 17,3 явление 28% 28% 13,8 17,3 Бронхоспазм (%) 4,9 2,6 0,2

Исследования:52 рандомизированных Исследования:52 рандомизированных контролируемых клинических испытания контролируемых клинических испытания 1 долгосрочное открытое испытания Число исследовательских центров:> 600 Число исследовательских центров:> 600 Больные/испытуемые: Больные/испытуемые: Обзор программы исследований по Целекоксибу

Анализ случаев госпитализаций по данным клинического исследования MELISSA (n=9 323)

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ТЕРАПИИ МОВАЛИСОМ® (побочные эффекты)

Селективные ингибиторы ЦОГ-2- решение проблемы безопасности НПВС? Из 919 больных длительно принимавших Целекоксиб у 9 развилась ОПН (WHO, 2000) Селективные ингибиторы ЦОГ-2 задерживают заживление язв желудка (Scrip, 2001) Распространенность обратимого бесплодия среди женщин, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в 2 раза выше, чем в общей популяции (Scrip, 2001)

Нимесулид хорошо всасывается из ЖКТ Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часов Связывание с белками плазмы 99% Нимесулид активно метаболируется в печени и выделяется с мочой 70% и с калом 30% У больных с печеночной недостаточностью, детей и пожилых фармакокинетика не изменяется

БЕЗОПАСНОСТЬ Мета-анализ результатов клинических испытаний нимесулида (n=1274 пациента) и других препаратов (парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак и др.) (n=1238 пациентов) при различных воспалительных заболеваниях. Вывод: у больных, леченных нимесулидом, общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже - 8,7%, чем у больных, леченных другими НПВП -16,8% (р = 0,002)

У больных с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 1,8-4,8 л /ч или 3-80 мл/ мин, а также у детей и лиц пожилого возраста фармакокинетический профиль нимесулида (Найза) существенно не менялся

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 лишены нежелательных эффектов в отношении функции почек и взаимодействия с гипотензивными препаратами, характерных для неселективных НПВП J.Frolich, D.Stichtenoth

Рекомендации по применению селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом (NICE, Лондон, 2001) Категории высокого риска в отношении развития поражений ЖКТ при применении НПВС: Возраст старше 65 лет Одновременное применение других ЛС, способных вызвать поражения ЖКТ Тяжелые сопутствующие заболевания Пациенты в течение длительного времени принимающие НПВС в максимальных дозах

Рекомендации по профилактике НПВС- индуцированных язв желудка и 12- перстной кишки «У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие НПВС-индуцированных язв, следует рассмотреть вопрос о назначении ингибиторов протоновой помпы. Антагонисты Н2- гистаминовых рецепторов, как было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому не могут быть рекомендованы в профилактических целях». Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. American Journal of Gastroenterology 1998;93:

Наиболее популярные ненаркотические анальгетики в России (Ремедиум, 1999)

Относительный риск агранулоцитоза при применении ненаркотических анальгетиков (Martinez и соавт. 1995)

Протокол 2 Президиума Фармкомитета РФ (26 октября 2000 года) «В инструкции к метамизол-содержащим лекарственным препаратам ввести следующие ограничения: Длительность применение метамизола без контроля врача не должно превышать 3 дней У детей до 12 лет метамизол может использоваться только по назначению врача»

Синдром Рея Синдром Рея представляет собой острое заболевание, характеризующиеся тяжелой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесенных вирусных инфекций (гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При синдроме Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Что же можно назначать детям ? Парацетамол (старше 3-х месяцев) Ибупрофен (старше 1 года) Индометацин Диклофенак (старше 12 лет) Нимесулид (препарат выбора при лечении ЮРА)

Что нового в терапии ревматических заболеваний?

Лефлуномид единственный БПВП эффективность и безопасность которого при РА рассмотрены с позиций доказательной медицины (US301, MN301, MN пациентов). Эффект в течение первого месяца По эффективности не уступает сульфасалазину и метотрексату Превосходит метотрексат по влиянию на качество жизни пациентов с РА Достоверно замедляет прогрессирование рентгенологической деструкции суставов Возможна комбинация с метотрексатом или сульфасалазином (RELIEF) Эффективен при псориатическом артрите (TOPAS)

Главный цитокин в патогенезе РА- TNF-α Исследование ATTRACT Инфликсимаб в комбинации с метотрексатом существенно улучшает течение активного РА, по сравнению с монотерапией метотрексатом Снижает активность РА и замедляет деструктивные процессы Инфликсиксимаб (Ремикейд) м оноклональные АТ, ингибирующие эффекты TNF-α

Инфликсимаб эффективен при спондилоартропатиях, сохраняющих высокую активность на фоне терапии НПВС, ГКС, метотрексата и сульфасалазина Исследование IMPACT – доказана эффективность инфликсимаба при псориатический артрит Не назначать пациентам с ФВ

Влияние инфликсимаба на сердечно-сосудистую систему Атеросклеротические поражения- причина преждевременной летальности (частота ИМ и инсульта при РА в 2 раза выше, чем в общей популяции) Атеросклероз- системное проявление РА Маркер атеросклероза- дисфункция эндотелия. Медиатор дисфункции эндотелия-TNF-α и СРБ (институт ревматологии РАМН, Эрдес Ш.Ф.)

Толперизон (Мидокалм) Центральный миорелаксант используется в лечении ревматических заболеваний, т.к. один из механизмов болевого синдрома является мышечный спазм. Показания: Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) ОА и РА Не имеет ПЭ

Инфузия гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) РА- аутоиммунное заболевание Агрессивная иммунноаблация с последующей инфузией миелопротективных ГСК. Показано пациентам с быстропрогрессирующим РА. Находится в стадии изучения.

Бисфосфонаты (Памидронат) Ингибиторы остеокласт-опосредованной резорбции кости +противовоспалительный механизм При болезни Бехтерева наблюдается выраженный остит в области прикрепления к кости сухожилий, связок, суставной капсулы- точка приложения Памидроната