Варианты течения ОВИН у взрослых Федорущенко Лариса Станиславовна Кафедра аллергологии и профпатологии БелМАПО 17 сентября 2010, Гомель

История Первый клинический случай ОВИН описан в 1953г. Janeway и др. – женщина 39лет с бронхоэктазами, рецидивирующими синопульмональными инфекциями, отитами и однократным эпизодом менингита, вызванного Haemophilius influenza. 1955г. Rosecan и др. описали 2 мужчин с гипогаммаглобулинемией и спленомегалией 1968г. Kamin и др. впервые описали дефект Т-клеточного звена у пациентов с гипогаммаглобулинемией 1971г. Cooper и др. - описали случаи гипогаммаглобулинемии у пациентов с нормальным содержанием В-лимфоцитов (дефект дифференцировки В- клеток в плазмоциты) 1974 – Douglas и Geha ввели термин Общий вариабельный иммунодефицит

Определение Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями. Общий признак это отсутствие антител к патогену.

2 место среди всех первичных иммунодефицитов Частота встречаемости от 1: до 1: (Япония) Редко встречается в Азиатских странах Эпидемиология

Патогенез Нарушено пост-антигенное развитие В- лимфоцитов. Низкий уровень изотип-переключенных В- клеток памяти, Увеличение незрелых В-лимфоцитов, Нарушение переключения классов иммуноглобулинов и дифференцировки В- лимфоцитов в плазмоциты

В-лимфоциты 90% пациентов нормальное содержание в периферической крови 5-10% - низкое (менее 1%) В слизистой тонкого кишечника: у 65% отсутствуют IgA1 или IgA2, у 41% - IgG2, у 18% - IgM позитивные В-клетки

Комбинированный иммунодефицит Дефект взаимодействия Т и В- лимфоцитов Низкий пролиферативный ответ Т-лф на ФГА У 56% снижение ИРИ менее 1, за счет уменьшения CD4+ и увеличения CD8+ лимфоцитов

Хромосомные дефекты, лежащие в основе ОВИН дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of T cell, хромосома 2q33, АР) дефицит дифференцировки В-клеток (хромосома 1бр11.2, АР) дефицит TACI (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor, хромосома 17pll.2, AP) дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF Family Receptor, хромосома 22ql , АР Данные дефекты описаны в 10-15% случаев ОВИН

Диагностические критерии Начало в возрасте 2 лет и старше Снижен IgG и IgA на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы, возможно снижение IgM Нарушена способность продуцировать специфические антитела после вакцинации (определение концентрации антител к столбнячному и дифтерийному анатоксину перед и после вакцинации) Нарушена продукция антител на полисахариды (определение изогемагглютининов в сыворотке; титр пневмококковых антител перед и после вакцинации) Исключены другие причины недостаточности антител.

Синдромы потенциально похожие на ОВИН Гипер-IgM синдромы (тип I-V) Х-сцепленный гипер-IgM с эктодермальной дисплазией Х-сцепленная агаммаглобулинемия Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Необходимо исключить Ожоговую болезнь Протеин-теряющую энтеропатию Нефротическую протеинурию Опухоли Прием лекарственных препаратов (ингибиторы АПФ; противомалярийные препараты; препараты для лечения эпилепсии – карбамазепин, фенитоин; нестероидные противовоспалительные препараты; препараты золота, пенициламин).

Клиническая манифестация синдрома ОВИН имеет два пика манифестации: первый - в детском возрасте (между 5-10 годами), второй - во взрослом (между годами). Возможно и более позднее начало (старше 65 лет) Описан ОВИН у 88 летнего пациента

Наиболее частыми клиническими проявлениями являются: инфекции респираторного тракта, поражения гастроинтестинального тракта аутоиммунные заболевания лимфопролиферативные осложнения злокачественные новообразования.

Инфекции респираторного тракта Рецидивирующие синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии – у 2/3 пациентов – USA, Великобритания: 75-90% ОВИН минифестация с инфекций ВДП и НДП Дания – преимущественно инфекции НДП Характеризуются быстрой хронизацией процесса, тяжелым течением, устойчивостью к АБ терапии Формирование бронхоэктазов, интерстициального фиброза легких ХОБЛ

Этиология Haemophilus influenza Streptococcus pneumonia Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Pneumocystis carinii Mycoplasma pneumonia

Гастроинтестинальная патология Сочетание аутоиммунных и инфекционных механизмов Описана ~20% больных ОВИН Salmonella, Campylobacter, Giardia Lamblia– 10% H. pylori – 40% пациентов ОВИН с диспепсическим синдромом Спру-подобный синдром – 2-3% Болезнь крона – 5% Cytomegalovirus и Cryptosporidium enteritis Неспецифический язвенный колит – 2% Гистология слизистой кишечника у пациентов с диарейным синдромом – у 19% обнаружены гранулемы, 50% картина, напоминающая целиакию. Лимфоидная гиперплазия кишечника – 20-30% пациентов Гепатиты Атрофический гастрит, ахлоргидрия, пернициозная анемия

Вирусные инфекции Herpes simplex Herpes Zoster 20% Энтеровирусы (энцефаломиелиты) ЦМВ по частоте не более, чем у здоровых Парвивирус В19, приводящий к апластической анемии

Аутоиммунные заболевания 20% пациентов с ОВИН Поражения кожи (алпеция, ветилиго, псориаз) Гематологические заболевания (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоимунная нейтропения) Эндокринологические заболевания (гипо-, гипертиреоидизм) Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, васкулиты, СКВ, ювенильный ревматоидный артрит) Гастроинтестинальная патология (аутоиммунный гепатит, пернициозная анемия, атрофический гастрит, первичный билиарный цирроз)

Доброкачественная лимфоидная гиперплазия Спленомегалия Лимфоаденопатия Исследуется роль Herpes virus 8

Злокачественные новообразования Частая ассоциация с EBV, ретровирусной инфекцией Неходжкинская лимфома (чаще В- клеточные лимфомы) аденокарцинома желудка – риск в 50 раз выше, чем в здоровой популяции ходжкинская лимфома, меланома

Данные исследовательского института иммунологии Бразилия, Сан-Пауло

Характеристика выборки Включены пациенты с ОВИН за период 1980 по 2003 год 38 мужчин и 33 женщины Возраст от 15 до 78 лет Время наблюдения от 2 месяцев до 23 лет 70% пациенты белой расы; 20 – смешанной, 1 – афроамериканец Средний возраст начала заболевания – 20 лет 11 месяцев Средний возраст на период установления заболевания – 30 лет 11 месяцев Путь к диагнозу – 10 лет

Клиническая манифестация

В исследование включены центры Gothenberg и Stockholm Freiburg Oxford и Royal Free Hospital, London Brno Paris

Изначально анализировались данные 536 пациентов Окончательный анализ пациента Возраст от 11 до 90 лет (49,4±16,3) Начало заболевания ̴ 24 года Установлен диагноз к 33 годам Путь к диагнозу более 15 лет у 20% пациентов

Индивидуальные осложнения ассоциированные с ОВИН в % ко всем пациентам

5 клинических фенотипов Аутоиммунная патология (органоспецифическая иммунопатология и цитопении) Поликлональная лимфоидная инфильтрация (персистирующая лимфоаденопатия, необъяснимая гранулема, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный пневмонит) Лимфоидная неоплазия Необъяснимая энтеропатия Группа без осложнений

Клинический случай 1 Женщина 1962г рождения Клиническая манифестация в 38 лет, Синопульмональные инфекции (рецидивирующие синуситы с обострениями 3-4 раза в год, хроническй необструктивный бронхитас обострениями 2-3 раза в год, 5 раз перенесла пневмонию); пневмонии характеризовались упорным затяжным течением и протекали с осложнениями, такими как сепсис, вторичный гнойный менингит, парапневмонический плеврит, кровохарканье, распространенная герпетическая инфекция.

Лимфопролиферативный синдром увеличение подчелюстных, подмышечных, паховых лимфоузлов, прогрессирующее увеличение селезенки - в 2006г. произведена спленэктомия (некроз селезенки), После 2006 сохраняется увеличение паховых, подчелюстных, внутрибрюшных лимфоузлов и гепатомегалия В периферической крови – лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом

Иммунологическое исследование

Клинический случай 2 Мужчина 1980 г рождения Клиническая манифестация в 25 лет - респираторные инфекции (отиты, синуситы, пневмонии) Выраженный лимфопролиферативный синдром (гепатоспленомегалия) Гастроинтестинальный синдром – хронический панкреатит, энтеропатия Аутоиммунный синдром – артрит коленного сустава, инфицирование – сепсис Гибель в возрасте 29 лет

Иммунограмма в динамике

Благодарю за внимание!