Физиология человека и животных Лекция 5 Физиология возбудимых клеток Медиаторы

Основные медиаторы: 1. Ацетилхолин 2. Дофамин 3. Норадреналин 4. Серотонин 5. Глутамат 6. ГАМК 7. Глицин 8. SP 9. Опиоиды 10. Нитроксид (NO) 11. Пурины (АТФ, Аденозин) и др. катехоламины биогенные амины Принцип Дейла: нейрон представляет собой единую метаболическую систему и выделяет один и тот же медиатор во всех терминалях. аминокислоты Нейропептиды (десятки) Обычно выделяться несколько медиаторов совместно, либо медиатор и несколько модуляторов. Роль модуляторов: Изменяют выброс медиатора Изменяют чувствительность рецепторов

Требования к веществу для отнесения его к классу «медиаторы» 1. Вещество и его предшественники должны обнаруживаться в теле нейрона, окончаниях и везикулах (в больших концентрациях) 2. В нейроне должна быть система синтеза вещества 3. Вещество должно выбрасываться в щель при ПД путем Са++ зависимого экзоцитоза 4. В щели должна быть система инактивации вещества 5. На постсинаптической мембране должны быть рецепторы (в высокой плотности), имеющие специфические блокаторы 6. Идентичность эффектов аппликации вещества на синапс и стимуляции нейрона, его содержащего 7. Вещество не должно проходить ГЭБ Модуляторы: в наличии только часть свойств (нет собственных эффектов, высвобождаются не из нейронов, не инициируется ПД) Нейрогормоны: вещество секретируется в кровь

Ацетилхолин Синтез из холина и ацетила-КоА в ЦНС (кора, таламус, хвостатое ядро, ретикулярная формация), вегетативных ганглиях мотонейронах. Рецепторы: Н (никотиновые): Н1- мышечные, Н2- нейронные. Действие на катионный канал, Блокируются Д-тубокурарином. М (мускариновые): М1,М2,М5 – действие на ИФ3 путь М2 – действие на Gi (открытие К+ канала) Блокатор – атропин (беладона) Роль: движение (миастения гравис ), мнестические процессы (старческое слабоумие)

Дофамин Синтез: из ДОФА (источник - тирозин) тирозингидроксилазой в ЦНС ядра: дугообразное – в гипоталамус (выработка РФ), черная субстанция – в хвостатое ядро (двигательный контроль), В-Л покрышка – в лимбическую систему (эмоции). вне ЦНС: иммунные клетки, ЖКТ Рецепторы: Д1,Д5: увеличивают синтез цАМФ (Gs) Д2, Д3,Д4: подавляют синтез цАМФ (Gi) Агонист: бромкриптин ( алкалоид спорыньи: тормозит синтез пролактина, лечение бесплодия ) Блокатор- галоперидол ( антипсихотик ) Синтез из аминокислот в ядре, далее аксонный транспорт Большую роль играет механизм обратного захвата Роль: контроль произвольных движений (паркинсонизм), пищевое поведение, положительные эмоции (шизофрения )

Норадреналин Синтез из дофамина д офамин-в-гидроксилазой в ЦНС (голубое пятно ок.1000 нейонов), симпатических нервах Рецепторы: ИФ3 – путь, агонист: фенилэфрин, блокатор: празосин Gi белок, агонист: клонидин, блокатор: йохимбин Gs белок, агонист: изопротеренол, блокатор: пропранолол Синтез из аминокислот в ядре, далее аксонный транспорт Большую роль играет механизм обратного захвата (кокаин) Роль: обучение, эмоции, настроение, подавление боли бодрствование (МДП) Антагонисты нейролептики с седативным эффектом (резерпин, аминазин), Агонисты (амфетамин) психостимуляторы. =

Для катехоламинов показана общая система регуляции синтеза и инактивации Расщепление: МАО (А и Б), КОМТ. Мягкие блокаторы и модуляторы- антидепрессанты (прозак), сильные (CS2) вызывают гиперактивацию

Серотонин (5-НТ) Синтез из 5- окситриптофана (источник- триптофан) в ЦНС (ядра шва), мозговом слое надпочечников, ЖКТ Рецепторы: 5НТ1: Gi белок 5НТ2: ИФ3-путь 5НТ3 катионный канал 5НТ4-7 Gs белок Блокаторы: ципрогептадин Роль: терморегуляция, сон, циркадные ритмы, тревожность, депрессия и агрессия, сенсорное восприятие (LSD=ДЛК диэтиламид лизергиновой к-ты из спорыньи; синестезия )

Глутамат Синтез из глюкозы (цикл Кребса) в коре, гиппокампе, стриатуме, гипоталамусе, таламусе и др. Инактивация: захват глутамата глией в синаптической щели Рецепторы: NMDA, AMPA: Са канал mGluR1-5: ИФ3 путь Антагонист: кетамин (наркоз) Агонист: каинат Роль: основной возбуждающий медиатор ЦНС, память (эпилепсия)

ГАМК Синтез из глутатмата В коpе, черной субстанции, гиппокампе, стриатуме, мозжечке, спинном мозге, и обонятельной луковице (до 30% нейронов) Рецепторы: ГАМКа, ГАМКс: Cl- канал ГАМКб: Gi-белок Роль: моторная и эмоциональная активность (анксиолитическая - модулятор дофаминеpгических нейpонов ), сон (седация), память (эпилепсия) Агонисты: мусцимол (а), бензодиазепины, барбитураты, баклофен (б) - анксиолитики. Антагонисты: бикукулин (а), пикротоксин (а и с), пенициллин - судороги. Инактивация: обратный захват

Глицин Синтез из ацетил-КОА в спинном мозге,(клетки Реншоу) мосте, продолговатом мозге, гиппокампе Рецепторы: GlyR: анионный канал агонист: таурин, антагонист: стрихнин Роль: регуляция рефлекторной деятельности, питание мозга

Субстсанция П (SP) Белковый синтез (11 а.к.) в спинномозговых ганглиях, стенках полых органов (болевой вход в спинной мозг). Часто бывает модулятором (при Д, НА) (5НТ+SP – угнетающее действие на выброс 5НТ, сам 5НТ стимулирует секрецию SP) Рецептор: Gs- белок Роль: восприятие болевого сигнала, сокращение гладких мышц Пептидные медиаторы (признано около 10 видов)

Опиоидные пептиды (группа из 13 шт) b-эндорфин H-Y-G-G-F-L-M-T-S-E-K-S-Q-T- P-L-V-T-L-F-K-N-A-I-V-K-N- A-H-K-K-G-Q-OH Синтез: В соме на рибосомах в ЭПР предшественники, (далее распад, гликозилирование, S-S мостики), в АГ (фосфорилирование, сульфатирование), далее медленный аксонный транспорт. В ЦНС (ствол, гипоталамус, кора) Рецепторы: Gi белок : торможение Са тока Агонист: морфин Антагонист: налоксон Роль: система положительного подкрепления, сон, обезболивание Действуют в концентрациях (в 1000 раз ниже, чем низкомолекулярные медиаторы)

Гистамин Синтез из гистидина в заднем гипоталамусе, волокна – по всему мозгу, характерен несинаптический выброс медиатора Рецепторы: Н1: ИФ3 путь (+) Н2: Gs-белок Н3: Gi-белок (пресинаптический) Роль: регуляция общего метаболизма - повышает уровень бодрствования, мышечный тонус, пищевое и половое поведение (см.антигистаминовые препараты) Кроме медиаторной роли выполняет функцию расширения сосудов, фактора воспаления, секреции желудочного сока

Adenosine ATP CNS, periperal nerves ATP sympathetic, sensory and enteric nerves