ф торхинолоны в терапевтической практике РОСТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра скорой медицинской помощи ФПК и ППС д.м.н., профессор А.В.Тараканов Левофлоксацин

Бактерии

Патогены МикроорганизмыПатологические состояния Streptococcus pneumoniae Пневмония, отит, бронхит, синусит Streptococcus группы А Streptococcus pyogenes Ангинга, стрептодермия, рожистое воспаление, менингит Стафил. коагулазоположительные Staphylococcus aureus Инфекции в гнойной хирургии (панариций,абсцесс, флегмона, мастит, остеомиелит,) сепсис, деструктивная пневмония

Патогены МикроорганизмыПатологические состояния Стафил. коагулазоотрицательные Staphylococcus epidermidis Сепсис,полимерассоциированные инфекции Enterococcus, Streptococcus гр.Д Инфекции в гнойной хирургии (параректальный абсцесс,свищи, бартолинит), перитонит, пиелонефрит, бактериальный эндокардит, сепсис. Haemophilus influenzae Пневмония, бронхит, синусит, отит.

Патогены МикроорганизмыПатологические состояния Escherichia coli Инфекции в гнойной хирургии (параректальный абсцесс, свищи, бартолинит), перитонит, пиелонефрит, бактериальный эндокардит, цистит Klebsiella spp Пневмония, в т.ч. деструктивная, пиелонефрит, сепсис, перитонит, нагноение ран, вторичный менингит Enterobacter spp. Перитонит, нагноение ран, пиелонефрит, сепсис

Патогены МикроорганизмыПатологические состояния Proteus spp. Нагноение ран, пиелонефрит, цистит Серрации Перитонит, нагноение ран, пиелонефрит, сепсис, вторичный менингит Pseudomonas aeruginosa Инфицирование цистостом, трахеостом, пиелонефрит, нагноение ран, пневмония в ОРИТ, септикомиемия при ожогах, сепсис, менингит, поражение глаз. Acinetobacter species Инфицирование цистостом, трахеостом, пиелонефрит, нагноение ран, пневмония в ОРИТ, сепсис, менингит.

Бактерии

Патогены (Анаэробы) МикроорганизмыПатологические состояния Грам (+) кокки Ородетальные инфекции, хронический синусит, аспирационная пневмония, абсцесс легкого, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза. Грам (-) палочки (propionibacterium acnes) Возбудители инфицированных угрей Грам (-) палочки (бактероиды, превотеллы, фузобактерии) Интраабдоминальные инфекции, абсцесс, легкого, инф. малого таза. Интраабдоминальные инфекции, абсцесс, легкого, инф. малого таза, ородентальные инфекции, хр.синусит. Некротическая ородентальная инфекция, хр.синусит, абсцесс легкого, аспирационная пневмония.

Антибиотики Все лекарственнные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы и простейшие.

Максимально уничтожить микроорганизм(ы), вызвавшие заболевание, в очаге инфекции, Цель лечения антибиотиками …поскольку мертвые микробы не распространяются

Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры

АНТИБИОТИКИ невосполнимые ресурсы социальные препараты резистентность к антибиотикам коррелирует с клинической неэффективностью резистентность к АБ создается человеком и только он может её разрешить

Механизмы действия антибактериальных препаратов Целостность цитоплазматической мембраны Синтез клеточной стенки Транскрипция РНК Биосинтез нуклеотидов Синтез белка Топо изомераза Полипептид Репликация ДНК иРНК Пептидные антибиотики - Аминогликозиды Макролиды Тетрациклины Хлорамфеникол Фузидиевая к-та Срептограмины Оксазолидиноны Бета-лактамы Гликопептиды Фосфомицин Бацитрацин Изониазид Циклосерин Этамбутол Этионамид - Хинолоны Нитрофураны Нитроимидазолы Рифамицины Сульфаниламиды Триметоприм

Антимикробный спектр антибиотика охватывает всех потенциальных возбудителей Режим антибактериальной терапии учитывает современные тенденции антибиотикорезистентности и вероятность мультирезистентных возбудителей Режим антибактериальной терапии не способствует селекции резистентных штаммов Что такое адекватная эмпирическая антибактериальная терапия?

Вероятные осложнения неадекватной АБТ Неадекватная эмпирическая АБТ может приводить к увеличению: –Летальности –Тяжести состояния –Продолжительности стационарного лечения –Дополнительным затратам –Селекции резистентности

Hand disinfection compliance according to work experience Chiegro M., Noritomi D., Byl B., Vincent J.L. Erasme Hospital, Bruxelles, Belgium Комплайнс персонала в соблюдении правил обработки рук дезинфицирующими растворами– 27,9% Необходимость в дезинфекции рук – 727 случаев Руки обработали только 203 раза 17 th Annual Congress ESICM Berlin, Germany, October, 2004

Отделение нейрореанимации НИИСП им. Н.В. Склифосовского Необходимость в дезинфекции рук – 82 случая Руки обработали 24 раза Комплайнс персонала в соблюдении правил обработки рук – 29,3% Врачи - 16,2% Медсестры – 85,7%

Левофлоксацин - «Леволет ® Р» Левофлоксацин разработан в конце 1980-х годов в Японии Под торговой маркой «Леволет ® Р» выпускается по лицензии с 2009 г. «Dr. Reddys Laboratories LTD» H3CH3C CH 3 OH O O O N F H N N

ДНК-гираза - обеспечивает раскручивание суперспиралей ДНК, необходимое для репликации и разъединения цепочек этой ДНК Топоизомераза IV– отвечает за построение дочерней ДНК после завершения репликации

Грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus (MS*) Streptococcus pneumoniae, в т.ч. полирезистентные** штаммы Streptococcus pyogenes Внутриклеточные (атипичные) микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealiticum Legionella spp. Грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus (MS*) Streptococcus pneumoniae, в т.ч. полирезистентные** штаммы Streptococcus pyogenes Внутриклеточные (атипичные) микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealiticum Legionella spp. *метициллиночувствительные штаммы ** устойчивые к 3 и более классам антимикробных препаратов (например, бета-лактамы, макролиды и тетрациклины) СПЕКТР АКТИВНОСТИ Левофлоксацина

Грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus spp. Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp. Микобактерии Грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus spp. Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp. Микобактерии Enterobacteriaceae СПЕКТР АКТИВНОСТИ Левофлоксацина

Левофлоксацин – минимальная подавляющая концентрация для основных возбудителей ВозбудительМПК 90, мкг/мл Грамположительные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae1,0 Staphylococcus aureus0,25 Streptococcus pyogenes0,78 Грамотрицательные микроорганизмы Haemophilus unfluenzae0,03 Moraxella catarrhalis0,1 Klebsiella pneumoniae0,12 Escherichia coli0,06 Атипичные микроорганизмы Chlamydia pneumoniae0,25 Mycoplasma pneumoniae0,06

Абсолютная биодоступность – 99% Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства Хорошо всасывается, достигая максимальных концентраций в плазме крови и тканях (легких, слизистой оболочке бронхов и мокроте, органах мочеполовой системы, в т.ч. предстательной железе, костной ткани, спинно-мозговой жидкости) Связь с белками плазмы составляет 30–40% Т1/2 - 6,8 – 8,9 ч Выводится с мочой в неизменённом виде Левофлоксацин – Ключевые фармакологические свойства

Левофлоксацин. Соотношение содержания в ткани/жидкости и плазме Легкие 5.0 Слизистая оболочка бронхов 1.2 Жидкость, выстилающая эпителий бронхов 1.7 Альвеолярные макрофаги 5.8 Мокрота1.59 Кожа1.14 Моча 283 Ткани/жидкостиОтношение «концентрация в ткани (жидкости)/ плазме» Child J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39: ; Lee LJ, et al. Pharmacotherapy. In press Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259; Okazaki O, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35:

Инфекции ЛОР - органов ( острый синусит ) Инфекции нижних дыхательных путей ( обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония ) Инфекции кожи и мягких тканей В составе комплексной терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза Осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей ( пиелонефриты ) Простатит Левофлоксацин – Основные показания

Левофлоксацин - Противопоказания Пациенты с гиперчувствительностью к левофлоксацину или другим фторхинолонам Детский и подростковый возраст (до 18 лет) Беременность и период лактации Эпилепсия Поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами

Фотосенсибилизация Диспепсические расстройства: боль, диарея, тошнота, рвота Расстройства со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нервозность, сонливость, бессонница Другие: реакции гиперчувствительности, кардиотоксичность, гепатотоксичность Частые Редкие Побочные эффекты фторхинолонов

Левофлоксацин (Леволет Р) демонстрирует крайне низкую частоту побочных эффектов* *Яковлев С.В. «Значение левофлоксацина при респираторных инфекциях». РМЖ, 2006, 11 Частота наиболее часто наблюдаемых побочных эффектов (в %) при применении левофлоксацина и некоторых других фторхинолонов Побочные эффекты ЛевофлоксацинСпарфлоксацинТровафлоксацинЛомефлоксацин Тошнота5,24,383,7 Диарея2,34,621,4 Извращение вкуса0,021,4n/a

Наиболее часто встречающиеся заболевания, требующие назначения антибактериальной терапии Инфекции дыхательных путей Хронический бронхит (ХОБЛ) Внебольничная пневмония Тонзиллофарингит Инфекции мочевыводящих путей Цистит (острый и обострение хронического) Пиелонефрит (острый и обострение хронического

Заболеваемость внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей увеличивается с возрастом –79 60–69 50–59 40–49 30–39 20–29 16–19 Количество случаев на 1000 человек в год MacFarlane et al. Lancet 1993;341:511–14 Возраст (годы)

Взаимосвязь между возрастом, факторами организма-хозяина и риском пневмонии Иммунитет Сопутствующие заболевания Возраст Питание GRANTON JT; GROSSMAN RF, Clinics Chest Med 1993, 14, 537

Эмпирическая АБТ внебольничной пневмонии у взрослых* Клинический « сценарий » Антибиотики выбора Лечение в амбулаторных условиях Больные без сопутствующих заболеваний, не принимавшие последние 3 мес. АМП Амоксициллин или Макролид Больные с сопутствующими заболеваниями или принимавшие последние 3 мес. АМП Амоксициллин/клавуланат ± макролид Или респираторный фторхинолон (Леволет Р) * согласительные рекомендации РРО / МАКМАХ (2010 г.)

Эмпирическая АБТ внебольничной пневмонии у взрослых* * согласительные рекомендации РРО / МАКМАХ (2010 г.) Лечение в условиях стационара Отделение общего профиля Лактам +макролид в/в или Респираторный фторхинолон Отделение интенсивной терапии β-Лактам +макролид (в/в) или Респираторный фторхинолон + цефалоспорин III

Бронхолегочная фармакокинетика новых фторхинолонов [Capitano B, Chest 2004] Концентрации антибиотиков в жидкости, выстилающей эпителий (ELF), мкг/мл АнтибиотикВремя после приема, ч Моксифлоксацин Левофлоксацин Азитромицин Леволет Р мгновенно проникает в ткани легких и создает там высокие концентрации.

Herrington et al. Submitted to ECCMID Левофлоксацин (Леволет Р) обладает более быстрым бактерицидным действием против H. influenzae по сравнению с другими а/б

Традиционный и ступенчатый подход к антимикробной терапии САТ позволяет сократить время лечения в стационаре (Л.С. Страчунский, А.В. Веселов, В.А. Кречиков,2007 ) Время АМП парентерально Выписка из стационара Переход на пероральный АМП Выписка из стационара Период выздоровления Поступление в стационар Тяжесть инфекции АМП парентерально Поступление в стационар Традиционный подход Ступенчатый подход

Сроки исчезновения симптомов внебольничной пневмонии Уменьшение интоксикации и улучшение самочувствия24-48 часов Отрицательная гемокультура48-72 часов Нормализация температуры2-5 дней Нормализация лейкоцитов5-10 дней Исчезновение хрипов1-3 недели Разрешение на рентгенограмме2-8 недель

Причины неуспеха антибактериальной терапии пневмонии Позднее начало лечения (S.pneumoniae, Грам-) Неадекватный выбор антибиотика (гентамицин, ко-тримоксазол, ампициллин внутрь) Осложнения (абсцесс, эмпиема, менингит) Ошибочный диагноз (туберкулез, ТЭЛА, рак, «застойная» пневмония, васкулит) Неправильные критерии эффективности

Длительность антибактериальной терапии пневмонии Не являются показанием для продолжения антибактериальной терапии или смены антибиотика: Сохранение инфильтрации на рентгенограмме Увеличенная СОЭ Сохранение сухого кашля, хрипов при аускультации Субфебрильная температура (м.б. проявлением постинфекционной астении)

Обострение хронического бронхита. ХОБЛ

Левофлоксацин моксифлоксацин

Левофлоксацин моксифлоксацин

Преимущества респираторных фторхинолонов при лечении ХБ Высокая активность против основных этиологически значимых микроорганизмов при обострениях ХБ Активность против штаммов, резистентных к β-лактамам и макролидам Эффективность у больных с высоким риском неадекватного ответа на АТ Эффективность коротких курсов терапии Удобство применения (прием внутрь,1-2 раза в сутки) Большая продолжительность ремиссий

Взаимодействие Левофлоксацина с другими препаратами Левофлоксацин (Леволет Р) не метаболизируется ферментативной системой цитохром P450 Поэтому риск лекарственного взаимодействия при комбинированной/сопутствующей терапии минимален

Этиология острого синусита Willett et al. J Gen Intern Med 1994;9:38–45 H. influenzae (35%) S. pneumoniae (34%) M. catarrhalis (2–10%) Граморицательные бациллы (4%) S. aureus (6%) и др. стафилококки (7%) Анаэробные бактерии (7%) Другие стрептококки (8%)

ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Naber K., Bergman B., Bishop M.C., e.a. European Association of Urology. Guidelines on urinary and male genital tract infections. March 2004 Неосложненные ИМП Proteus spp.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ Левофлоксацина ПРИ ЦИСТИТЕ Острый цистит – 250 мг 1 р/с внутрь При отсутствии факторов риска – 3 дня При наличии факторов риска* – 7-10 дней Рецидивирующий цистит – 250 мг 1 р/с внутрь, 7-10 дней Острый цистит – 250 мг 1 р/с внутрь При отсутствии факторов риска – 3 дня При наличии факторов риска* – 7-10 дней Рецидивирующий цистит – 250 мг 1 р/с внутрь, 7-10 дней Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л., Белоусова Ю., Козлова С. Москва Naber K, Bergman B, Bishop MC, e.a. European Association of Urology. Guidelines on urinary and male genital tract infections. March 2004 *возраст старше 65 лет, мужской пол, сохранение симптомов более 7 дней, рецидив инфекции, сахарный диабет, использования влагалищных диафрагм и спермицидов

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ Левофлоксацина ПРИ ПИЕЛОНЕФРИТЕ И ПРОСТАТИТЕ Пиелонефрит Легкой и средней степени тяжести – 250 мг 1 р/с внутрь, 7-10 дней Тяжелый и осложненный – 500 мг 1 р/с в/в до исчезновения лихорадки; затем 250 мг 1 р/с внутрь, общая длительность терапии не менее 14 дней Хронический бактериальный простатит – 500 мг 1 р/с внутрь, 28 дней Пиелонефрит Легкой и средней степени тяжести – 250 мг 1 р/с внутрь, 7-10 дней Тяжелый и осложненный – 500 мг 1 р/с в/в до исчезновения лихорадки; затем 250 мг 1 р/с внутрь, общая длительность терапии не менее 14 дней Хронический бактериальный простатит – 500 мг 1 р/с внутрь, 28 дней Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л., Белоусова Ю., Козлова С. Москва Naber K, Bergman B, Bishop MC, e.a. European Association of Urology. Guidelines on urinary and male genital tract infections. March 2004

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ Левофлоксацина ПРИ ИНФЕКЦИЯХ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ Неосложненные инфекции – мг 1 раз в сутки внутрь в течение 7-10 дней Осложненные инфекции – 500 мг 1 раз в сутки внутрь (при тяжелом течении в/в, затем внутрь) в течение 7-14 дней Неосложненные инфекции – мг 1 раз в сутки внутрь в течение 7-10 дней Осложненные инфекции – 500 мг 1 раз в сутки внутрь (при тяжелом течении в/в, затем внутрь) в течение 7-14 дней Levofloxacin product monograph, revised 05 Feb 2005

НЕКОТОРЫЕ РЕАЛЬНЫЕ ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ · СОБЛЮДЕНИЕ ПРИНЦИПОВ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ??????? · ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ; · МОДУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА; · УСТРАНЕНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ; · ТЕРАПИЯ СОПРОВОЖДЕНИЯ, ЗАПУСК АПОПТОЗА; · МОДИФИКАЦИЯ ЭФФЕКТОВ АНТИБИОТИКОВ; · ИНФОРМАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ (ЛАЗЕР, ГОМЕОПАТИЯ, СКЭНАР-терапия).

ДИНАМИКА АКТИВНОСТИ МИЕЛОПЕРОКСИДАЗЫ *P

Спасибо за внимание