ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОПАСНОСТЬ И МЕТОДЫ БОРЬБЫ Л.Я.Рожинская, д.м.н., профессор зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития Москва, 19 декабря 2008 «Осенние встречи НЕФРО-ЛИГИ», Москва, 31 октября 2010 г Часть I

N Ca 2+ Ca 2+ PO 4 3– Высвобождение Bone Почки Ca 2+ реабсорбция PO 4 3– экскреция ПТГ Регуляция обмена Са и Р Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2 nd ed Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone Ca 2+ ОЩЖ Кальцитриол

Регуляция обмена Са и Р Паратиреоидный гормон (ПТГ) Паратиреоидный гормон (ПТГ) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) Активный метаболит витамина D – кальцитриол – 1,25(ОН)2D3 Активный метаболит витамина D – кальцитриол – 1,25(ОН)2D3 Кальцитонин КальцитонинОРГАНЫ-МИШЕНИ Почки Почки Кости Кости Кишечник Кишечник

Вторичный Патология почек (хроническая почечная недостаточность, канальцевый ацидоз) Патология почек (хроническая почечная недостаточность, канальцевый ацидоз) Патология ЖКТ(синдром мальабсорбции Патология ЖКТ(синдром мальабсорбции резецированный желудок, билиарный цирроз) Костная патология (сенильная, пуэрперальная, идиопатическая остеомаляция) Костная патология (сенильная, пуэрперальная, идиопатическая остеомаляция) Недостаточность витамина D Недостаточность витамина DТретичный Формирование аденомы в результате длительной гиперплазии паращитовидных желез на фоне вторичного гиперпаратиреоза Формирование аденомы в результате длительной гиперплазии паращитовидных желез на фоне вторичного гиперпаратиреоза Эктопическая секреция ПТГ

Клинические проявления гиперпаратиреоз миопатия остеодистрофия изменения психики инсипидарный синдром нефролитиаз гипертония поражение ЖКТ

Вторичный гиперпаратиреоз ВГПТ характеризуется постоянно повышенным уровнем ПТГ и другими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена ВГПТ характеризуется постоянно повышенным уровнем ПТГ и другими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена Ренальная остеодистрофия наиболее заметное проявление ВГПТ Ренальная остеодистрофия наиболее заметное проявление ВГПТ Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, как присущие ВГПТ, так и вследствие проводимого лечения, приводят к кальцинозу мягких тканей, сердечно-сосудистой системы и смерти больных. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, как присущие ВГПТ, так и вследствие проводимого лечения, приводят к кальцинозу мягких тканей, сердечно-сосудистой системы и смерти больных.

ПАТОГЕНЕЗ ВГПТ ПРИ ХПН : Задержка фосфатов и их прямое действие на ОЩЖ Задержка фосфатов и их прямое действие на ОЩЖ Гипокальциемия Гипокальциемия Уменьшение продукции кальцитриола Уменьшение продукции кальцитриола Резистентность к кальцитриолу, уменьшение плотности его рецепторов в ОЩЖ Резистентность к кальцитриолу, уменьшение плотности его рецепторов в ОЩЖ Развитие резистентности скелета к ПТГ Развитие резистентности скелета к ПТГ Снижение плотности кальций-чувствительных рецепторов Снижение плотности кальций-чувствительных рецепторов Fukagawa M. et al. Nephrol Dial Transplant [Suppl10] 2-5

Последствия гиперфосфатемии Гипокальциемия Гипокальциемия Снижение уровня кальцитриола Снижение уровня кальцитриола Вторичный гиперпаратиреоз Вторичный гиперпаратиреоз Внескелетная кальцификация Внескелетная кальцификация Кальцификация мягких тканей Кальцификация мягких тканей Сосудистая и коронарная кальцификация Сосудистая и коронарная кальцификация Кальцификация миокарда Кальцификация миокарда Кальцификация клапанов сердца Кальцификация клапанов сердца Кальцифилаксия Кальцифилаксия Гемодинамические расстройства Гемодинамические расстройства Увеличение заболеваемости и смертности Увеличение заболеваемости и смертности W.G. Qunibi. Kidney Int, 2004, v.66 (suppl 90), pp S8-S12

Патогенез ВГПТ гипокальциемиягиперфосфатемия ПТГ СКФ 1,25(ОН) 2 Д 3 Полиморфизм VDR CаRCаR МДНГипоСа++диета Мутации генов ассоциированные с моно и поликлональным ростом

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА И ПОЧЕЧНЫХ ОСТЕОПАТИЙ *Боли в костях – без четкой корреляции с рентгенологической картиной. Локализация – поясничный отдел позвоночника, ребра, бедренные кости, голени *Боли в костях – без четкой корреляции с рентгенологической картиной. Локализация – поясничный отдел позвоночника, ребра, бедренные кости, голени *Деформации скелета: *Деформации скелета: -вследствие остеомаляции -вследствие остеомаляции -из-за переломов костей -из-за переломов костей *Переломы костей: *Переломы костей: -компрессионные переломы тел позвонков -компрессионные переломы тел позвонков -переломы ребер -переломы ребер -трубчатых костей -трубчатых костей *Миопатия – клинически сходна с таковой при остеомаляции или рахите. Патогенетически больше связана с дефицитом витамина D, чем с вторичным гиперпаратиреозом *Миопатия – клинически сходна с таковой при остеомаляции или рахите. Патогенетически больше связана с дефицитом витамина D, чем с вторичным гиперпаратиреозом

ЗУД Зуд – как проявление уремии и облегчающийся на фоне применения гемодиализа или ПД Зуд – как проявление уремии и облегчающийся на фоне применения гемодиализа или ПД Зуд, связанный с вторичным гиперпаратиреозом и/или гиперкальциемией и исчезающий после паратиреоидэктомии Зуд, связанный с вторичным гиперпаратиреозом и/или гиперкальциемией и исчезающий после паратиреоидэктомии

ВНЕСКЕЛЕТНАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ Кальцификаты различных размеров опухолевидной формы откладываются вблизи суставов, в скелетных мышцах, легких, сердце, могут обнаруживаться в конъюктиве глаза, роговице (кератопатия) Кальцификаты различных размеров опухолевидной формы откладываются вблизи суставов, в скелетных мышцах, легких, сердце, могут обнаруживаться в конъюктиве глаза, роговице (кератопатия) Висцеральная кальцификация характеризуется отложением аморфного фосфата кальция, кальцификация сосудов и околосуставных тканей – отложением оксиапатита Висцеральная кальцификация характеризуется отложением аморфного фосфата кальция, кальцификация сосудов и околосуставных тканей – отложением оксиапатита Этиологическую роль в этом явлении могут играть гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипермагнемия и высокий уровень ПТГ Этиологическую роль в этом явлении могут играть гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипермагнемия и высокий уровень ПТГ

КАЛЬЦИФИЛАКСИЯ Возникает как у пациентов, находящихся на диализе, так и иногда после успешной трансплантации почки. Возникает как у пациентов, находящихся на диализе, так и иногда после успешной трансплантации почки. Клиника – прогрессирующие ишемические язвы конечностей, ягодиц, бедер, сопровождающиеся сильными болями, синдромом Рейно. Клиника – прогрессирующие ишемические язвы конечностей, ягодиц, бедер, сопровождающиеся сильными болями, синдромом Рейно. Рентгенологически обнаруживаются экстенсивная кальцификация средней оболочки стенки средних и крупных артерий, признаки субпериостальной резорбции Рентгенологически обнаруживаются экстенсивная кальцификация средней оболочки стенки средних и крупных артерий, признаки субпериостальной резорбции Кальцифилаксия часто сопровождается гиперкальциемией, повышением ПТГ. Кальцифилаксия часто сопровождается гиперкальциемией, повышением ПТГ. Ишемические поражения у большинства пациентов исчезают после паратиреоидэктомии Ишемические поражения у большинства пациентов исчезают после паратиреоидэктомии

ПСЕВДОПАДАГРА И ПЕРИАРТРИТ Приступы болей в суставах связаны с отложением кристаллов пирофосфата кальция и напоминают подагру. Острый периартрит сопровождается околосуставным воспалением. В его генезе играют роль внескелетная кальцификация и отложения оксиапатита кальция. Этот синдром наблюдается как правило у пациентов с гиперфосфатемией и высоким уровнем ПТГ Приступы болей в суставах связаны с отложением кристаллов пирофосфата кальция и напоминают подагру. Острый периартрит сопровождается околосуставным воспалением. В его генезе играют роль внескелетная кальцификация и отложения оксиапатита кальция. Этот синдром наблюдается как правило у пациентов с гиперфосфатемией и высоким уровнем ПТГ Спонтанные разрывы сухожилий Спонтанные разрывы сухожилий Чаще наблюдаются при выраженном вторичном гиперпаратиреозе. В патогенезе может играть роль гиперпродукция ПТГ, вызывающая изменения в структуре коллагена сухожилий Чаще наблюдаются при выраженном вторичном гиперпаратиреозе. В патогенезе может играть роль гиперпродукция ПТГ, вызывающая изменения в структуре коллагена сухожилий

ЗАДЕРЖКА РОСТА У ДЕТЕЙ Нарушения роста и созревания скелета связаны с нарушением белкового обмена, связанные с ХПН, вторичным гиперпаратиреозом, нарушением метаболизма витамина D, подавлением выработки СТГ Нарушения роста и созревания скелета связаны с нарушением белкового обмена, связанные с ХПН, вторичным гиперпаратиреозом, нарушением метаболизма витамина D, подавлением выработки СТГ

Распределение больных с различным уровнем ПТГ (n=224) «ЦЭТ Фесфарм»

Прогрессирование ВГПТ: гиперплазия ОЩЖ Нормальная Диффузная Мелко- узелковая Узловая Единый узел Постоянная функциональная потребность Объем железы Секреторные клетки Adapted, with permission, from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 VDR CaR Нормальная Очень высокая ПТГ VDR CaR

Спектр почечной остеодистрофии Нормальное формирование кости ПТГ* Смешанные формы Фиброзный остеит Адинамическая болезнь 300 pg/mL *Expressed as iPTH levels Adapted from Goodman WG, with permission.

ПОЧЕЧНЫЕ ОСТЕОПАТИИ: ФИБРОЗНЫЙ ОСТЕИТ ФИБРОЗНЫЙ ОСТЕИТ АДИНАМИЧЕСКАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АДИНАМИЧЕСКАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ ОСТЕОМАЛЯЦИЯ ОСТЕОМАЛЯЦИЯ СМЕШАННАЯ ФОРМА СМЕШАННАЯ ФОРМА ОСТЕОПОРОЗ ОСТЕОПОРОЗ АМИЛОИДНАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АМИЛОИДНАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АЛЮМИНИЕВАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АЛЮМИНИЕВАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ Fukagawa M. et al. Nephrol Dial Transplant [Suppl10] 2-5

Внекостные осложнения ВГПТ Внескелетная кальцификация Внескелетная кальцификация Сердечно-сосудистые эффекты Сердечно-сосудистые эффекты гипертензия гипертензия Кальцификация легочной артерии/ гипертензия/ гипертрофия правого желудочка Кальцификация легочной артерии/ гипертензия/ гипертрофия правого желудочка Кальцификация артерий Кальцификация артерий Кальцификация клапанов Кальцификация клапанов Интерстициальный фиброз Интерстициальный фиброз Нервная система Когнитивные нарушения Изменения поведения Периферическая нейропатия Изменения на ЭЭГ Иммунологические нарушения Эндокринные нарушения Гиперпролактинемия Импотенция, аменорея Нарушение фертильности Нарушение эритропоэза

Клинические последствия Симптомы: Симптомы: Переломы - риск выше, чем ОП в 4,4 раза Переломы - риск выше, чем ОП в 4,4 раза Rix et al. Kidney Int 2000, 58: 396 Rix et al. Kidney Int 2000, 58: 396 Боли в костях Боли в костях Внекостная кальцификация Внекостная кальцификация

Кальцинаты мягких тканей

Сердечно-сосудистые осложнения ВГПТ у пациентов на диализе Причиной 50% смертей являются сердечно-сосудистые заболевания 1 Причиной 50% смертей являются сердечно-сосудистые заболевания 1 Повышенные уровни Ca x P являются фактором риска кальцификации 2 Повышенные уровни Ca x P являются фактором риска кальцификации 2 Высокая частота кальцификации коронарных артерий, митрального и аортального клапана 3,4 Высокая частота кальцификации коронарных артерий, митрального и аортального клапана 3,4 Кальцификация сосудов является предиктором повышенной сердечно- сосудистой смертности и общей смертности 4 Кальцификация сосудов является предиктором повышенной сердечно- сосудистой смертности и общей смертности 4 1 USRDS 2002 Annual Data Report. 2 Block GA et al. Am J Kidney Dis. 1998;31: Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;342: Blacher J et al. Hypertension. 2001;38: Images from Raggi P et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:

Сердечно-сосудистые осложнения ВГПТ у пациентов на диализе Анализ Ренальной базы данных США выявил, что частота смертей от ССЗ в раз выше среди диализных пациентов, в сранении с общей популяцией для всех возрастов, независимо от расы и пола Анализ Ренальной базы данных США выявил, что частота смертей от ССЗ в раз выше среди диализных пациентов, в сранении с общей популяцией для всех возрастов, независимо от расы и пола Относительный риск кардиоваскулярной смерти среди диализных пациентов лет сравним с риском для лиц 85 лет и старше без ХПН Относительный риск кардиоваскулярной смерти среди диализных пациентов лет сравним с риском для лиц 85 лет и старше без ХПН

*P=0.19 vs reference group Adapted from Block GA et al. Am J Kidney Dis. 1998;31: iPTH Quintile, pg/mL Относит.риск смерти Уровни ПТГ и относительный риск смерти Reference Group *

Relative Mortality Risk Ca x P Quintile, mg 2 /dL Reference Group * *p