Биоаналоги и лекарства «me-too». Трудности и перспективы лекарственного обеспечения Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований» Дальневосточный чаптер ISPOR С.Ш. Сулейманов

Рациональное использование лекарств - это проведение фармакотерапии, адекватной клиническому состоянию пациента, в дозах, соответствующих его индивидуальным особенностям, в течение должного времени и по самой низкой стоимости. (Managing Drug Supply, 1997)

Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов. (Федеральный закон РФ от ФЗ)

Воспроизведенное лекарственное средство лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства (Федеральный закон РФ от ФЗ

Иммунобиологические лекарственные препараты лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологических диагностики, профилактики и лечения заболеваний (Федеральный закон РФ от ФЗ

Биологическое лекарственное средство - это иммунобиологическое лекарственное средство, произведенное путем биотехнологических процессов с применением: технологии рекомбинантной ДНК; технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессией генов, координирующих выработку биологически активных белков; контролируемой экспрессией генов, координирующих выработку биологически активных белков; метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтических и соматотерапевтических лекарственных средств. метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтических и соматотерапевтических лекарственных средств.

Активной субстанцией биологического лекарственного средства является протеин, имеющий высокую молекулярную массу, превосходящую таковую химических низкомолекулярных препаратов в раз и уникальную пространственную третичную структуру, которая формируется в процессе многостадийного процесса

БИОАНАЛОГИ «аналогичные биологические лекарственные средства» («simular biological medicinal products» (EMEA – Европейское агентство по лекарствам)); «аналогичные биологические лекарственные средства» («simular biological medicinal products» (EMEA – Европейское агентство по лекарствам)); «последующие препараты» (follow – on biological), FDA; «последующие препараты» (follow – on biological), FDA; «аналогичные биотерапевтические препараты» (simular biotherapevtic prodacts), ВОЗ. «аналогичные биотерапевтические препараты» (simular biotherapevtic prodacts), ВОЗ.

«Биоаналог- это биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным препаратом, но не являющееся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналога» ( Article 10(2) of Directive EC 2001/83)

Лекарственное средство, на основе которого создан биоаналог называют «эталонным биопрепаратом», «эталонным биопрепаратом», «оригинальным биопрепаратом», «оригинальным биопрепаратом», «инновационным биопрепаратом». «инновационным биопрепаратом».

Оригинальные лекарственные средства - впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, активные инградиенты которого защищены патентом на определенный срок.

Оригинальные лекарственные средства - Производится в соответствии со стандартами GMP; Проходит полный цикл доклинических исследований; Проходит полный цикл клинических исследований II-III фазы; Постоянный контроль за нежелательными явлениями; Н.Г.Лютов, 2001 К.Г.Гуревич с соавт, 2001

Доля воспроизведенных лекарственных средств в различных странах

дженериков Преимущества дженериков перед новыми препаратами: Хорошо изучены с точки зрения лекарственного взаимодействия, биодоступности, соотношения эффективности и безопасности, побочных реакций и противопоказаний (?);

дженериков Преимущества дженериков перед новыми препаратами: Отпадает необходимость в дорогостоящих доклинических и клинических испытаниях; Процедура регистрации упрощена и занимает значительно меньше времени по сравнению с регистрацией патентованных ЛС;

дженериков Преимущества дженериков перед новыми препаратами: Цена значительно ниже, чем у оригинальных препаратов, что способствует расширению их сбыта в среде пациентов с низким и средним уровнем достатка.

ХОРОШО ИЗУЧЕНЫ - ? Нет сведений о соотношении лево – и правовращающихся изомеров. (А.И. Корзун, М.В. Кириллова, 2003 г.); Нет данных о примесях (И.В. Смоленов, А.В. Красильникова, 2003);

ХОРОШО ИЗУЧЕНЫ - ? Не идентичны технологические процедуры получения действующих субстанций. ( Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, 2002 г.); Не идентичны технологические процедуры для получения лекарственного препарата; Нет информации о побочных эффектах (Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов, 2003г.).

ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ для организаторов здравоохранения (формирование формулярных списков, организация закупок); для организаторов здравоохранения (формирование формулярных списков, организация закупок); для врачей, фельдшеров (эффективность и безопасность лечения); для врачей, фельдшеров (эффективность и безопасность лечения);

ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ для фармацевтических работников (объективность предоставляемой информации, выбор препаратов при выписке рецептов по МНН); для пациентов (затраты на приобретение лекарственных средств, эффективность, безопасность, качество жизни и приверженность к лечению).

ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЯВЛЯЕТСЯ ПРОБЛЕМОЙ Клинической; Экономической; Юридической; Этической.

«… важно понимать, что производство биологических средств уникально, поэтому практически невозможно создать два абсолютно одинаковых банка клеток и в точности воспроизвести технологию получения и очистки активного вещества при создании биоаналога. В связи этим оригинальные и воспроизведенные биологические препараты могут различаться по биологической активности и, что самое важное, иммуногенности.» (С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов, 2011 г.)

«Любое отклонение от процесса производства, в особенности нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет за собой отклонение в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, является причиной наличия дополнительных бактериальных токсинов и, как следствие, причиной повышенной иммуногенности.» (Хасанов Н.Н., Земскова Н.А., 2008 г.)

Варианты проявления иммуногенности генерализованная иммунная реакция (аллергия); нейтрализация экзогенного протеина (снижение или отсутствие терапевтической эффективности препарата); нейтрализация эндогенного собственного протеина (серьезное нежелательное явление).

Причины иммуногенности: изменение последовательности технологических процессов; гликозилирование; наличие примесей; различия в приготовлении лекарственных форм; различия в условиях хранения и транспортировки.

Иммуногенность имеет особое значение для эпоэтина альфа. Изменение лекарственной формы Эпрекса® в конце 90-х годов (замена стабилизатора – человеческого альбумина – на ТВИН-80) сопровождалось значимым увеличением числа случаев парциальной аплазии красного кровяного ростка; при длительной (>6 мес.) терапии нефрогенной (хроническая почечная недостаточность) анемии Эпрексом® у нескольких десятков пациентов выявлялись аутоантитела к эндогенному эритропоэтину. Простое изменение лекарственной формы препарата существенно увеличило вероятность развития опасного осложнения, свойственного всем препаратам класса эритропоэтинов, представленным на рынке. (В.В. Бредер., 2007г.)

Предметом исследования были препараты- биоаналоги эпоэтина альфа, используемые в Аргентине, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Иране, Иордании, Корее, Ливане, Нигерии, Филиппинах, России, Таиланде, Венесуэле, Вьетнаме и Йемене. Проведен всесторонний анализ 47 образцов биоаналогов эпоэтина по следующим параметрам: физические характеристики (идентичность эритропотеину, содержание, наличие изоформ и агрегатов), активность in vitro и in vivo (мыши), наличие бактериального эндотоксина. Исследования проводились в трех лабораториях Европы и США согласно требованиям качества Европейской фармакопеи для эпоэтина альфа. В качестве эталона сравнения использовался Эпрекс®. (В.В. Бредер., 2007г.)

Выводы исследования: 41 из 47 образцов не соответствует европейским требованиям к препаратам ЭПО; 41 из 47 образцов не соответствует европейским требованиям к препаратам ЭПО; представленные на рынках ряда стран аналоги эпоэтина не идентичны оригинальному препарату (Эпрекс®, эпоэтин альфа); представленные на рынках ряда стран аналоги эпоэтина не идентичны оригинальному препарату (Эпрекс®, эпоэтин альфа); разрешение регуляторных органов на использование биоаналогов взамен оригинального препарата на основании заявления производителя об их подобии не гарантирует пациентам и докторам предсказуемой эффективности и безопасности; разрешение регуляторных органов на использование биоаналогов взамен оригинального препарата на основании заявления производителя об их подобии не гарантирует пациентам и докторам предсказуемой эффективности и безопасности; Врачи должны тщательно отслеживать эффективность используемых биоаналогов и безопасность пациентов. Врачи должны тщательно отслеживать эффективность используемых биоаналогов и безопасность пациентов. (В.В. Бредер., 2007г.)

Отклонения в характеристиках биоаналогов эпоэтина альфа в сравнении с эталоном (Эпрекс®) ПараметрЭталонРезультат Число образцов, не соответствующих заявленному ph6,6-7,26,9-7,59 (ph>7,2) Осмолярность, mosm/kg Содержание эриопротеина > заявленного - 8 < заявленного - 1 Эффективность in vitro Неэффективен – 1 Высокая активность - 18 Эффективность in vivo Ниже заявленной – 9 Выше заявленной - 6 Бактериальный эндотоксиннет2 Агрегаты

Законодательная основа регулирования биоаналогов в странах ЕС состоит из «Кода Сообщества по регулированию медицинских продуктов», «Приложения 1 (2003/63) к Директиве 2001/83» и «Руководства по регистрации биоаналогов».

Новое руководство EMEA по регистрации биомедицинских продуктов включает в себя: «Общее руководство по регистрации биоаналогов» (сентябрь 2005 г.), «Общее руководство по регистрации биоаналогов» (сентябрь 2005 г.), «Руководство по проведению доклинических и клинических сравнительных исследований биоаналогов» (февраль 2006 г.), «Руководство по проведению доклинических и клинических сравнительных исследований биоаналогов» (февраль 2006 г.), «Руководство по проведению сравнительного исследования качества биоаналогов» (февраль 2006 г.). «Руководство по проведению сравнительного исследования качества биоаналогов» (февраль 2006 г.).

Основными требованиями по проведению тестирования биоаналогов являются: (1) доклинические тесты: in vitro – связывание с рецептором; пролиферация клеток; in vitro – связывание с рецептором; пролиферация клеток; in vivo – исследование активности на биологических моделях; in vivo – исследование активности на биологических моделях;

Основными требованиями по проведению тестирования биоаналогов являются: (2) токсикологические тесты: токсикологическое исследование с применением многократных доз (на животных соответствующего вида); токсикологическое исследование с применением многократных доз (на животных соответствующего вида);

Основными требованиями по проведению тестирования биоаналогов являются: (3) клинические тесты: сравнительная фармакокинетика; сравнительная фармакокинетика; сравнительная фармакодинамика с использованием соответствующих клинических показателей (в случае эриопротеинов –подсчет ретикулоцитов); сравнительная фармакодинамика с использованием соответствующих клинических показателей (в случае эриопротеинов –подсчет ретикулоцитов); сравнительное двойное слепое исследование эффективности (6-12 мес.); сравнительное двойное слепое исследование эффективности (6-12 мес.); сравнительное исследование иммуногенной безопасности (6-12 мес.); сравнительное исследование иммуногенной безопасности (6-12 мес.);

Основными требованиями по проведению тестирования биоаналогов являются: (4) План фармакологического надзора – дальнейший контроль безопасности применения биоаналога после получения регистрации.

В настоящее время ВОЗ рассматривает следующие возможности мониторинга безопасности биоаналогов: назначение под индивидуальным МНН; назначение под индивидуальным МНН; назначение с обязательным указанием торгового названия; назначение с обязательным указанием торгового названия; назначение с обязательным указанием фирмы-производителя. назначение с обязательным указанием фирмы-производителя.

Государственные закупки лекарственных средств «Конкурсная документация должна содержать требования, установленные заказчиком, уполномоченным органом, к качеству, техническим характеристикам товара, работ, услуг, требования к их безопасности, требования к функциональным характеристикам (потребительским свойствам) товара, требования к размерам, упаковке, отгрузке товара, требования к результатам работ и иные показатели, связанные с определением соответствия поставляемого товара, выполняемых работ, оказываемых услуг потребностям заказчика.» Федеральный закон РФ от ФЗ, ст.22, п.2

Государственные закупки лекарственных средств При этом в п.3 прописано: «Конкурсная документация не должна содержать указание на товарные знаки, знаки обслуживания, фирменные наименования, патенты, полезные модели, промышленные образцы, наименование места происхождения товара или наименование производителя, а также требования к товару, информации, работам, услугам, если такие требования влекут за собой ограничение количества участников размещения заказа»

Государственные закупки лекарственных средств На основании п.3 ФАС требует указывать в конкурсной документации только МНН препарата.

Выводы: 1. Биоаналоги не являются генериками (воспроизведенными лекарственными средствами). 2. Необходимо введение изменений в ФЗ-94 и ФЗ-61: введение понятий «биологическое лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство»; введение понятий «биологическое лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство»; введение правил регистрации и контроля этих средств; введение правил регистрации и контроля этих средств; определение особого порядка закупок указанных лекарственных средств; определение особого порядка закупок указанных лекарственных средств; введение правил замены биологических лекарственных средств на аналоги в аптечных организациях. введение правил замены биологических лекарственных средств на аналоги в аптечных организациях.