Индивидуализированная фармакотерапия: перспективы внедрения в практическое здравоохранение /Итоги 3-х летней работы/ Академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ В. Г. Кукес, д.м.н., проф. Сычев Д.А., проф. Раменская Г.В. Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития, Кафедра клинической фармакологии 1 МГМУ им. И.М. Сеченова

В начале 21 века, многие врачи возлагали большие надежды на новые группы лекарств. Несмотря на то, что применение ЛС основывается на принципах доказательной медицины (ВОЗ, 2009)., эффективность фармакотерапии составляла 60%. Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным. Растет частота нежелательных лекарственных реакций вплоть до смертельных исходов. В исследованиях ряда клиницистов было установлено, что при назначении стандартной дозы многих ЛС у части больных их концентрация в крови была высокой – развивались побочные эффекты, у других концентрация была низкой и лечение оказывалось неэффективным.

УЧИТЫВАЯ ЭТИ ФАКТЫ, МЫ ПОПЫТАЛИСЬ ОТВЕТИТЬ НА 3 ВОПРОСА: 1)Почему эффективность современной фармакотерапии несмотря на доказательную медицину не превышает 60%? 2)Почему растёт число НЛР? 3)Почему при стандартной дозировке концентрация некоторых ЛС колеблется у больных в широких пределах? Обратимся к циклу движения ЛС в организме человека.

Транспортеры лекарственных средств ЛС «Наиболее уязвимые звенья» ФК: биотрансформация и выведение ЛС Кукес В.Г ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ СОВМЕСТНО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС Ферменты метаболизма лекарственных средств СОВМЕСТНО ПРИМЕНЯЕМЫЕ ЛС ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

47% CYP450 47% ЛС метаболизируются с участием изоферментов CYP450. 8% 8% ЛС - пролекарства, а «лекарствами» являются их активные метаболиты Известно:

Кукес В.Г ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ТЯЖЕСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛС, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИНДУКТОРАМИ, ИНГИБИТОРАМИ ФЕРМЕНТОВ На активность ферментов метаболизма ЛС влияют: ПИЩА

Роль основных изоферментов цитохрома Р-450 в биотрансформации ЛС Кукес В.Г CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2C19 5% 25% 20% 12% 10% 90% ЛС метаболизируются данными изоферментами

«МЕДЛЕННЫХ» НАМИ БЫЛА ВЫЯВЛЕНА ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) 6% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 CYP2C9 CYP2C19 20% 7% 15% 8% CYP2D6CYP2А6

CYP3A4,1A2 ВЕРАПАМИЛ НОРВЕРАПАМИЛ НИФЕДИПИН CYP3A4 !неактивен 20% активности верапамила активные В результате биотрансформации из ЛС могут образовываться активные или неактивные метаболиты

ИЗОНИАЗИД ИЗОНИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА- нетоксичный метаболит ИЗОНИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА- нетоксичный метаболит АЦЕТИЛГИДРАЗИН- гепатотоксичный метаболит АЦЕТИЛГИДРАЗИН- гепатотоксичный метаболит CYP2E1 NAT2 кумуляция У медленных ацетиляторов наблюдается кумуляция изониазида и чаще развиваются полиневриты за счет нарушения обмена витамина В6 и чаще наблюдается кумуляция токсичного метаболита изониазида и развитие лекарственного гепатита

Клопидогрел (Плавикс) CYP2C19 2-оксо клопидогрел Эналаприл (Ренитек) Карбокси эстераза Эналаприлат Азатиоприн (Имуран) Ксантин оксидаза Меркаптопурин Тамоксифен (Тамофен) СYP 2D6Эндоксифен Лозартан (Козаар) CYP 2C9 E-3174 Спиронолактон (Верошпирон) CYP 3A4 Канренон и так далее…

Клинический пример 1 Женщина 67 лет - РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Назначена химотерапия с ТАМОКСИФЕНОМ Длительность ремиссии до 3 месяцев!

Противоопухолевый препарат ТАМОКСИФЕН - ПРОЛЕКАРСТВО АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ ЭНДОКСИФЕН образуется под влиянием CYP2D6 к меньшей периоду РЕМИССИИ И ВЫЖИВАЕМОСТИУ медленных метаболизаторов по CYP2D6 (носителей аллеля CYP2D6*4) СНИЖАЕТСЯ СКОРОСТЬ ОБРАЗОВАНИЯ ЭНДОКСИФЕНА, что приводит к меньшей периоду РЕМИССИИ И ВЫЖИВАЕМОСТИ АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ

ДОКАЗАНО: зависит от активности ферментов метаболизма и транспортеров. Зная их активность ДОКАЗАНО: концентрация ЛС в организме зависит от активности ферментов метаболизма и транспортеров. Зная их активность можно выбрать ЛС, и режим его дозирования, обеспечив высокий клинический эффект

В тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего ЛС, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением ЛС проводить генотипирование пациента

Положение о том, что фармакотерапия должна быть индивидуализированной существовало давно… Но, врач не был обеспечен методологией выбора ЛС и их доза т.к. не существовало метода оценки индивидуальной активности изоферментов цитохрома Р- 450

Знание активности цитохрома Р-450 большое клиническое значение деградации эндогенных соединений Знание активности изоферментов цитохрома Р-450 в организме пациента имеет большое клиническое значение т.к. они принимают участие также в деградации эндогенных соединений (гормонов, витаминов, простаноидов и т.д.).

CYP3A4 - основной фермент биотрансформации альдостерона Кукес В.Г АЛЬДОСТЕРОН НЕАКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ НЕАКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ CYP3A4

Корреляция между MEGX-тестом и уровнем альдостерона в плазме крови в 1 день исследования MEGX (мкг/л) Альдостерон (пг/мл) r = - 0,7 По нашим данным, чем ниже активность CYP3A4 (низкие концентрации MEGX) тем выше концентрация альдостерона. По нашим данным, чем ниже активность CYP3A4 (низкие концентрации MEGX) тем выше концентрация альдостерона. Кукес В.Г., Кашаева О.В., 2001

Кукес В.Г CYP3A4 - основной фермент биотрансформации спиронолактона СПИРОНОЛАКТОН КАНРЕНОН (активный метаболит) КАНРЕНОН (активный метаболит) CYP3A4

МКГ/л КАНРЕНОН КАНРЕНОН МКГ/мл MEGX

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить. E.C. Lambert

В 1996 молодому человеку 18 лет был прописан флуоксетин в связи с депрессией На фоне приема флуоесатина поведение стало агрессивным (разбил грузовик друга о стену), а на 17 день приема без видимой причине расстрелял отца. Врачи предположили, что в этот момент у него была высокая концентрация флуоксетина в плазме крови. Под давлением следствия признал себя виновным и осужден на 60 лет тюрьмы Информация с сайта Американской ассоциации психиатров

В 2003 стало известно, что флуоксетин может вызывать агрессивного поведения, что было признано FDA и внесено в инструкцию В 2008 осужденному проводится фармакогенетическое тестирование, результат- выявление генотипа CYP2D6*4/*4 («медленный метаболизатор»), что могло быть предрасполагающим факторов к развитию данного побочного эффекта флуоксетина Дело в процессе пересмотра Информация с сайта Американской ассоциации психиатров

Фирмой РОШ разработан ДНК- чип, который позволяет определить сразу до 50 полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C19. Он был создан для выбора антидепрессантов и нейролептиков.

СИНДРОМ СТИВЕНСА- ДЖОНСОНА (эпидермальный некролиз) при применении карбамазепина ассоциирован с полиморфизмом HLA-B*1502

Кровоизлияния в кожу у больной с мерцательной аритмией, на фоне применение ВАРФАРИНА в течение 5 дней. Больная имеет ГЕНОТИП МЕДЛЕННОГО МЕТАБОЛИЗМА по CYP2C9.

быстро и надежно выполнять ФГ тестирование ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ ВАРФАРИНА Диагностический набор «ФармакоГЕН-АКГ»- позволяет в условиях ПЦР-лаборатории быстро и надежно выполнять ФГ тестирование для ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ДОЗИРОВАНИЯ ВАРФАРИНА ООО «Ген» Алкорбио-разработчик и производитель

Персонализированный подход к лечению онкологических заболеваний у женщин в Израиле и США основан на применении Onco type DX Onco type DX представляет собой набор лабораторных тестов для: -Подтверждения/неподтверждения клинического онкологического диагноза рака молочной железы (РМЖ) -Выявления резистентности, чувствительности индивидуальной опухоли к набору протвоопухолевых препаратов -Индивидуального подбора наиболее эффективного и потенциально безопасного противоопухолевого препарата -Оценки риска микро-метастазирования (лифогенного и гематогенного) РМЖ

Что должен сделать Врач, чтобы фармакотерапия была эффективной и безопасной? Он должен овладеть методологией персонализированной медицины

Инновационный метод медикаментозного лечения, на основе знания индивидуальных генетических и функциональных особенностей пациента. ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА:

«Каждый больной по различию сложения своего требует особого лечения. Болезнь одна и та же. Лечить надо не болезнь, а больного». Профессор М.Я. Мудров (XVIII век)

Положение о том, что фармакотерапия должна быть индивидуализированной существовало давно… Но, врач не был обеспечен методологией выбора ЛС и их доза т.к. не существовало метода оценки индивидуальной активности изоферментов цитохрома Р- 450

НА НАШ ВЗГЛЯД ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ МОЖЕТ БЫТЬ ДОСТИГНУТО ДВУМЯ ПУТЯМИ: Улучшение эффективности и безопасности ЛС 1 2

Первый путь. основываясь на состоянии его метаболизма и транспортных систем (ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА). Второй путь. СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛС. Первый путь. Усовершенствовать метод индивидуального выбора «старых» ЛС, и режим его дозирования, основываясь на состоянии его метаболизма и транспортных систем (ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА). Второй путь. СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛС. !НО: это не исключает, что это могут быть ПРОЛЕКАРСТВА, или ЛС, метаболизирующиеся в организме. Разработка ЛС на западе: доклиническая и клиническая оценка эффективности и безопасности стоит десятки млн. $, и занимает 5-10 лет.

Технология персонализации выбора ЛС и их доз- это создание методик определения активности изоферментов цитохрома Р-450 и транспортеров

Принципы изучения активности цитохрома Р-450 Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС и повышение концентрации метаболита Повышение концентрации ЛС и снижение концентрации метаболита НедостаточнаяэффективностьЛС Неблагоприятныепобочныереакции Кукес В.Г. 2001

CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 CYP2D6 дорогостоящей аппаратуры и высоко квалифицированных сотрудников… Но наши методики требуют дорогостоящей аппаратуры и высоко квалифицированных сотрудников… МЫ РАЗРАБОТАЛИ МЕТОДИКИ ОЦЕНКИ АКТИВНОСТИ:

22 ПОЭТОМУ МЫ РАБОТАЕМ В ДВУХ НАПРАВЛЕНИЯХ: Электрохимическая детекция метаболитов (совместно с проф. Шумянцевой В.В.) 11 Создание ИФА тестов

По данным многих авторов данный метод является достоверным и современным. ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКАЯ ДЕТЕКЦИЯ По данным многих авторов данный метод является достоверным и современным. Мы подали заявку на Грант с просьбой финансирования разработки методов и электронной программы, которые позволят корректировать режим дозирования. Нам отказали, аргументируя, тем, что нужно создавать новые методики диагностики болезней и новые лекарства.

Мы предлагаем создать Федеральный и региональные центры персонализированной медицины с целью: - стандартизация тестов - метрология приборов - оказание консультативной помощи в сложных случаях -преемственность между работой региональных (простые методики) и федерального центра (более точные и сложные методики)

Схема функционирования Центра персонализированной медицины Сектор 1 Кардиология Сектор 2 Пульмология Сектор 3 Эндокринология … Врач ЛПУ Центральный сервер Эксперт-координатор Лаборатории: Фармакокинетики, Фармакогенетики ОТВЕТ Экспертная функциональная диагностика КРОВЬ При неясном диагнозе

КАК РАБОТАЕТ ЦЕНТР ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ: 1.Лечащий врач предоставляет информацию о пациенте, формулируя вопросы и отправляет эксперту в центр (региональный или федеральный) на электронный адрес. 2.При необходимости в Центр отправляется образец биологической жидкости (кровь, моча, волосы, слюна и др. биологические материалы) по почте, для выполнения молекулярно- генетических исследований 3.По результатам исследований эксперт вместе с лечащим врачом осуществляет индивидуальный выбор лекарств и их режим дозирования

ЦЕНТРА Направления работы ЦЕНТРА: 1.КАРДИОЛОГИЯ 2.ОНКОЛОГИЯ 3.ПСИХИАТРИЯ 4.ФТИЗИАТРИЯ 5.АЛЛЕРГОЛОГИЯ

БИОМАРКЕРЫ И ГЕНЫ: КАНДИДАТЫ, ПРОГНОЗИРУЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ РАЗВИТИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ: HLA, IgE, ИЛ - 3, 4, 13, CD40

Квалифицированные кадры Что нужно для создания Центра персонализированной медицины? Лаборатории: Фармакогенетики & Фармакокинетики Формирование компетенций у врачей и организаторов здравоохранения

Для разработки методологии персонализированной медицины нами подготовлены… Отдельные главы в Учебнике и пособиях Разработана программа электива по персонализированной медицине Подготовлена Интернет-конференция 2 июня по общим вопросам персонализированной медицины Издано пособие по фармакокинетическому взаимодействию лекарств и готовится соответствующий програмный продукт Выделен специальный раздел по персонализированной медицине в журнале «Лекарственные средства» Работают фармакокинетическая и фармакогенетическая лаборатории

Но существует Приказ МЗ от 2003 г. крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. Но существует Приказ МЗ от 2003 г. крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов», согласно которому в крупных ЛПУ должны быть созданы лаборатории фармакокинетики и фармакогенетики. Приказ не выполняется!!! «заработала» Для того, чтобы персонализированная медицина «заработала», нужно добиться его выполнения!

По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов, принимающих ВАРФАРИН, до евро на 100 пациентов По данным литературы, применение фармакогенетического теста, у пациентов, принимающих ВАРФАРИН, позволяет сэкономить до евро на 100 пациентов

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА - это инновационный и наукоемкий инструмент модернизации системы здравоохранения: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. ТАКИМ ОБРАЗОМ…

Выдержки из письма Президента Европейской Ассоциации Клинической фармакологии и терапии (ЕАКФТ) профессора Ингольфа Каскорби Персонализированная медицина является быстро развивающейся дисциплиной, нацеленной на обеспечение объективной научной основы изучения индивидуальных различий в реакции на медикаменты. рекомендациями американского административного органа по продовольствию и медикаментам Усилия профессора В.Г. Кукеса гармонизируются с рекомендациями американского административного органа по продовольствию и медикаментам (FDA). Усиление роли клинической фармакологии и создание генетически обоснованных алгоритмов персонализированной медицины, повысит эффективность и безопасность фармакотерапии.

Выдержки из письма, заслуженного профессора Каролингского университета Стокгольма, бывшего председателя Нобелевской Ассамблеи Каролингского университета профессора Фольке Шолквеста приоритетным направлением Направление персонализированной медицины является приоритетным направлением в Европе на сегодняшний день. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии (IUPHAR) приоритетно развивает фармакогенетику и стремится поддерживать научные центры, которые работают на международном уровне. Лаборатория профессора Кукеса В.Г. является одним из таких центров, и я искренне желаю и поддерживаю её непрерывный рост и развитие.

ЛУЧШЕ ЧЕЛОВЕК БЕЗ ДЕНЕГ, ЧЕМ ДЕНЬГИ БЕЗ ЧЕЛОВЕКА

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ