Оценка безопасности комбинации индометацина и тиотриазолина по влиянию на слизистую желудка Докладчики: Домащенко Алена Николаевна Ломейко Татьяна Викторовна Соавторы: Залыгина Е.В. Каменская Л.А. Монатко Е.В. Научный руководитель: к.б.н. Подплетняя Е.А. Днепропетровская государственная медицинская академия Кафедра фармакологии и технологии лекарственных средств Днепропетровск 2008

Индометацин НПВСОтносительный риск Не лечились1 Ибупрофен2,1 Диклофенак2,7 Нимесулид4,4 Индометацин5,5 Пироксикам9,5 Кеторолак24,7 Относительный риск возникновения желудочно- кишечных кровотечений при использовании НПВС (Кукес В.А., 2006) НПВС с выраженной противовоспалительной активностью Кислоты Индометацин Фенилбутазон Диклофенак Пироксикам Лорноксикам Ибупруфен Напроксен Кетопрофен Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Некислотные производные Нимесулид Целекоксиб НПВС со слабой противовоспалительной активностью Мефенамовая кислота Фенацетин Парацетамол

При приеме индометацина побочные реакции развиваются у 35-50% больных. В 20% случаев из-за нежелательных эффектов препарат отменяют. НПВС-гастродуоденопатия выражается: Диспептические расстройства – 30-40% Эрозии и язвы желудка и 12-перстной кишки – 10-20% Кровотечения и перфорации – 2-5% Факторы риска гастротоксичности: 1.Длительная терапия НПВС 2.Большие суточные дозы 3.Прием нескольких НПВС одновременно 4.Возраст старше 60 лет 5.Семейный язвенный анамнез 6.Прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов. Язва Язва желудка Язва 12-перстной кишки

Стадии НПВС-гастродуоденопатии: I.Торможение синтеза Pg в слизистой ЖКТ II.Уменьшение опосредованной Pg выработки защитной слизи и бикарбонатов III.Появление эрозий и язв, которые могут осложнятся кровотечением и перфорацией.

Методы профилактики I.Применение противоязвенных ЛС: Группа Факторы, способствующие регрессии язвенного процесса секреции HCl секреции пепсина синтеза Pg Влияние на Helicobacter pylori 1. Антациды Н 2 -гистаминоблокаторы М-холиноблокаторы Ингибиторы протонной помпы Синтетические аналоги простагландинов Препараты висмута II.Изменение тактики приема НПВС: 1.Использование пролекарств (набуметон, сулиндак) 2.Прием кишечнорастворимых лекарственных форм 3.Снижение дозы 4.Переход на парентеральный и ректальный способы введения 5.Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб) III.Влияние на патогенез НПВС-индуцированных повреждений: 1.Флавоноиды (кверцетин) 2.Антиоксиданты (мелатонин, тиотриазолин) 3.Нитромодификация НПВС (нитрофенак) 4.Цитопротекторы (сукральфат) IV.Врачебный контроль: 1.Анализ кала на скрытую кровь 2.Фиброгастродуоденоскопия

Тиотриазолин Антиоксидантное Мембраностабилизирующее Органопротекторное Противовоспалительное Противоишемическое Иммуномоделирующее

Цель: изучить возможность повышения безопасности индометацина с помощью антиоксиданта тиотриазолина. Задача: исследование и сравнение гастородуоденотоксичности индометацина и его комбинации с тиотриазолином. Методы исследования: визуальное определения количества язвенных дефектов, вычисление язвенного индекса (ЯИ) микроскопический анализ слизистой желудка Исследуемые препараты: 1.Индометацин 5 мг/кг 2.Индометацин 10 мг/кг 3.Индометацин 5 мг/кг + тиотриазолин 15 мг/кг Животные: 30 белых крыс линии Вистар массой гр. Группы животных, получавших препараты в разных дозах (в каждой группе 6 крыс-самцов): 1 группа – полноценное питание, препарат не вводится; 2 группа – растворитель в адекватном объеме на фоне голодания; 3 группа – индометацин 5 мг/кг на фоне голодания; 4 группа - индометацин 10 мг/кг на фоне голодания; 5 группа - индометацин 5 мг/кг + тиотриазолин 15 мг/кг на фоне голодания.

Оценка влияния индометацина и исследуемой комбинации на развитие повреждений слизистой оболочки желудка ЯИ= Σ баллов в группе+кол-во крыс с язвами+Σ кол-во язв в группе кол-во животных в группе Шкала оценки ульцерогенного эффекта: 0 – отсутствие изменений 1 – эрозия 2 – единичные язвы 3 – множественные язвы 4 – прободные язвы (по Виноградову В.А., 1982)

Группы животных НормаГолод 5мг/кг Индометацин 10мг/кг Индометацин 5мг/кг Индометацин + 15мг/кг Тиотриазолин Количество язв01,66±1,2117,17±1,47 21,38±2,327,33±2,73 Язвенный индекс04,821,225,811,2

Результаты микроскопического анализа cлизистой желудка I. Контрольная группа животных Состояние эпителиального слоя фундальной части желудка крысы. Окраска гематоксилином Майєра. Ув. ок. 10, об. 40. II.Голодание Состояние эпителиальной выстилки фундальной части желудка крысы. Окраска гематоксилином Майєра. Ув. ок. 10, об. 40.

III.Индометацин 5 мг/кг+ голодание Состояние эпителиального слоя фундальной части желудка крысы. Окраска гематоксилином Майєра. Ув. 10, об. 10. IV.Индометацин 10 мг/кг + голодание Локальные повреждения эпителия слизистой оболочки фундального отдела желудка крысы. Окраска гематоксилин и эозин. Ув. ок. 10, об. 40.

V.Индометацин (5 мг/кг) + тиотриазолин (15 мг/кг)+ голодание Состояние слизистой оболочки фундальной части желудка крысы. Окраска гематоксилином Майера. Ув. ок. 10, об. 40.

Из архива кафедры фармакологии и клинической фармакологии ДГМА Преимущества применения комбинации индометацина и тиотриазолина

Безопасность НПВС-гастродуоденопатии Индометацин 5мг/кг + Тиотриазолин 15мг/кг Эффективность 1.Анальгетическая активность 2.Противовоспалительное действиеЗаключение Индометацин 10мг/кг (эффективная доза) Индометацин 10мг/кг (эффективная доза) терапевтическое действие индометацина риск развития побочных реакций Индометацин 5мг/кг + Тиотриазолин 15мг/кг

Механизм развития НПВС-гастродуоденопатии Механизм развития НПВС-гастродуоденопатии : НПВС Гр- м/о · ООˉ (супероксид) ·NO (нитроксид) OONOˉ (пероксинитрит) ·ОН (гидроксил) липополисахариды Pg E 2 ЦОГ-2 "шунтирование" метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липооксигеназный путь LtB4 хемоаттрактанты фагоцитов Миелопероксидаза (МПО) ClOˉ (гипохлорит) ·ОН (гидроксил) Fe (II) (Pеакция Осипова) Перекисное окисление липидов Индуцибельная NO-синтаза (iNOS) ЦОГ-1 Pg E1 Арахидоновая кислота воспаление ФНО Домащенко А.Н.

Перекисное окисление липидов Действие перекисного окисления на мембранные белки Действие перекисного окисления на липидный слой мембран Окисление тиоловых соединенийУвеличение микровязкости мембран Повреждение переносчиков Изменение поверхностного заряда мембран и липопротеинов Появление проницаемости для ионовУменьшение гидрофобного объема Повреждение транспортных АТФазУвеличение полярности липидной фазы Увеличение проницаемости для ионов водорода Увеличение проницаемости для ионов кальция Цитолиз Гастроинтестинальная токсичность Домащенко А.Н.

Механизм антиоксидантного действия тиотриазолина Фагоциты 2О 2 2·ООˉ(супероксид) НАДФН 2 НАДФ+ НАДФН-оксидаза 2·ООˉ Н 2 О 2 +O 2 супероксиддисмутаза (СОД) 2H+ Н 2 О 2 +Clˉ Н 2 О+ClOˉ(гипохлорит) миелопероксидаза (МП) ·NO (нитроксид)·ООˉ(супероксид) ONOOH ONO · + HO · (гидроксил) ·NO +·ООˉ ONOOH (пероксинитрит) H+ 2Н 2 О 2 Н 2 О+O 2 каталаза Тио + Тио + H 2 O 2 +2GSH 2H 2 O+GSSG глутатион-пероксидаза ( глутатион восстановленный) (глутатион окисленный) НАДФН 2 НАДФ+ глутатион-редуктаза Тио + Тио _ Тио _ АФК: ·ООˉ, Н 2 О 2, HO·, ClOˉ, ONOO ˉ Домащенко А.Н.

Вывод: 1.Тио активирует антиоксидантные ферменты: –глутатион-пероксидаза –супероксиддисмутаза –каталаза 2.Тио «улавливает» АФК: – ·ООˉ (супероксид) –ONOOˉ (пероксинитрит) (II) (IV) ПОЛ риск развития гастродуоденопатии Домащенко А.Н.

Благодарю за внимание!