Современные подходы к лабораторной диагностике фертильности И. И. Гузов Генеральный директор Клиники и лаборатории ЦИР Москва, 8 октября 2007

Масштаб проблемы Бесплодие в семье – 15-20% супружеских пар Привычное невынашивание беременности – 5-8% супружеских пар Синдром поликистозных яичников – 6- 15% женщин Неклассическая форма адреногенитального синдрома – 2% женщин (1:55) Снижение фертильности у мужчин – 5- 8%

Обследование при СПКЯ Наличие сопутствующих метаболических нарушений: более 50% женщин с СПКЯ Метаболические нарушения являются важным фактором ухудшения общего состояния здоровья Своевременная и правильная диагностика помогает выработать рекомендации по образу жизни и питанию, что позволяет улучшить состояние здоровья и избежать осложнений Диагностика должна проводиться как можно раньше: в раннем пубертатном или позднем препубертатном периоде, тогда вероятность осложнений будет наименьшей

Обследование при СПКЯ Не только ановуляция, но и косметические проблемы: Акне Гирсутизм Запах Выпадение волос

СПКЯ и беременность Повышение риска Гестационного сахарного диабета Гипертонии при беременности Нефропатии Преждевременных родов

Обследование при СПКЯ На фоне хронической ановуляции развивается риск гиперплазии эндометрия, кровотечений, рака эндометрия Инвазивные вмешательства при такой патологии (гистероскопия, выскабливание) являются самостоятельным фактором риска нарушений фертильности (воспалительные процессы, бесплодие, внематочная беременность)

Обследование при СПКЯ Сопутствующие метаболические нарушения являются фактором риска развития тромбозов на фоне гормональной контрацепции

Обследование Привычный подход: минимальное гормональное обследование (тестостерон, ЛГ, ФСГ, 17- гидроксипрогестерон) + УЗИ Современный подход: Комплексное обследование Серийное определение гормонов, широкое использование функциональных проб, а не однократного замера Сочетание гормонального обследования, биохимического анализа крови и молекулярно-генетического исследования Лечение контролируется лабораторными исследованиями

Биохимические анализы при СПКЯ Липидная панель Тесты функции печени ТТГ Глюкоза Калий Кальций Креатинин Мочевая кислота Гликированный гемоглобин С-реактивный белок Микроальбумин/креатинин в моче

Цели лечения групп риска ТалияАДГлюкозаЛипидыC-РБ 89 см (Б, Ч) 79 см (Аз.)

Инсулинорезистентность Вместо однократного измерения инсулина натощак – динамическая проба (вместе с ГТТ): натощак, через 1 часа, через 2 часа Пиковые значения инсулина: >300 мкМЕ/мл – тяжелая гиперинсулинемия мкМЕ/мл – умеренная гиперинсулинемия мкМЕ/мл – слабая гиперинсулинемия

Гормональное обследование Расширенная панель стероидных гормонов: тестостерон эстрадиол эстрон (риск гиперплазии и рака эндометрия!) андростендион 17-OH-прогестерон ДЭА-С SHBG эстрадиол/прогестерон в лютеиновую фазу Нельзя полагаться на однократно полученные результаты Пример: для подозрение стертой формы АГС требуется получение 3-х значений 17-OH-прогестерона в I фазу цикла > 2 нг/мл В таких случаях должна назначаться проба с АКТГ (но в Россию не завозится быстрый синтетический АКТГ [только депо-вариант], с чем проводить пробу?)

Стероидогенез в яичнике

Клинические формы дефицита 21- гидроксилазы Неклассические Скрытые Только вирилизация Раннее половое созревание Акне Гирсутизм Бесплодие Плод Новорожденный ДетствоПоловое созреваниеВзрослые Классические формы Потеря соли Степень тяжести

Гормональное обследование Одновременное повышение ДЭА и ДЭА- С – хорошая корреляция с акне у подростков (лучше, чем при определении тестостерона и андростендиона) Андростандиол-глюкуронид: хорошая корреляция со степенью гирсутизма и активностью 5-альфа-редуктазы – диагностика периферических форм гиперандрогении – ключ к назначению правильной терапии

Клинические проявления Продукция тестостерона (мкмоль/сут) Здоровые женщины0,9±0,15 Усиление оволосения на теле на лице 1,3±0,08 1,8±0,35 Нарушения цикла3,1±0,4 Гипертрофия клитора4,2±1,0 Мышечная гипертрофия и/или плешивость 13,2±1,2

Гирсутизм: полуколичественная оценка по Ferriman-Gallwey Патологическое число > 8

Молекулярно-генетическое исследование (кандидатные гены при СПКЯ) FBN3Фибриллин 3, функция яичников SHBGБиодоступность SHBG ARРецептор андрогенов Calpain-10 Инсулинорезистентность CYP-21Регуляция и функция стероидов Рецептор дофамина D3 Регуляция гонадотропинов

Молекулярно-генетическое исследование (кандидатные гены при СПКЯ) FSHβРегуляция гонадотропинов IGF2Инсулинорезистентность IRS1Инсулинорезистентность IRS2 Инсулинорезистентность PON1Фермент параоксоназа, локализованный на липопротеинах высокой плотности (хроническое воспаление)

Прямые маркеры функции и функционального резерва яичников Ингибин Активин Анти-Мюллеровский гормон Фоллистатин (нейтрализует биологическую активность активина, что приводит к усилению продукции яичниковых андрогенов и усилению инсулинорезистентности)

Ингибин Ингибин-ААльфа-Бета A Ингибин-BАльфа-Бета B

Активин Состоит из двух цепей, идентичных бета-субъединицам ингибина Активин-AБета A -Бета A Активин-ABБета A -Бета B Активин-BБета B -Бета B

Анти-Мюллеровский гормон Структурно близок к другим молекулам семейства трансформирующего фактора роста бета (ингибинам и активинам) У женщин начинает секретироваться только с началом полового созревания Место продукции – клетки гранулёзы яичника Контролирует образование первичных фолликулов, подавляя избыточное рекрутирование Используется в комплексной диагностике СПКЯ и ранней менопаузы

Анти-Мюллеровский гормон Маркер Овариального резерва Овариального старения Овариальной дисфункции Овариального ответа Уровень коррелирует с количеством антральных фолликулов в начале цикла Снижение: снижение ответа на стимуляцию овуляции и шансов успеха ЭКО При СПКЯ – повышение уровня

Расширенный EFORT-тест Exogenous FSH Ovarian Reserve Test (Исследование резерва яичников с помощью экзогенного ФСГ) Натощак на 3-й день цикла: ЛГ, ФСГ, ингибин B, АМГ После забора крови: 300 МЕ Гонала-Ф п/к или в/м Через 24 часа (4-й день цикла): ингибин B, АМГ В ответ на стимуляцию ФСГ уровень ингибина B повышается, а уровень АМГ снижается

Показания к проведению EFORT-теста Подозрение на снижение функционального резерва яичников по клиническим признакам, данным УЗИ и гормонального исследования Прогнозирование успеха ЭКО Важное исследование для выбора ГЗТ

Задачи лабораторной диагностики при исследовании маркеров репродуктивной функции Постановка диагноза Помощь клиницисту в выборе лечебной стратегии Мониторинг терапии

Частные случаи обследования Хроническая ановуляция Акне и гирсутизм Бесплодие в семье Перименопауза Выбор схемы и мониторинг стимуляции овуляции Подготовка к беременности женщин с гиперандрогенией и ановуляцией Подготовка к проведению ЭКО

Спасибо!