Современные подходы к лечению инфекций нижних дыхательных путей проф.И.В.Демко, зав. каф. внутренних болезней 2 КрасГМУ им.проф. В.Ф. войно-Ясенецкого г.

1 WHO report on tuberculosis 2010 ( 2 Pinner RW, et al. JAMA 2006; 275: 189–193 ИНФЕКЦИИ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ Инфекции дыхательных путей (ИДП) – наиболее частые инфекции в амбулаторной практике Глобальное увеличение заболеваемости и смертности от инфекций (40% DALY*) 1 ИДП являются самой частой инфекционной причиной преждевременной летальности (18%) Летальность от ИДП увеличилась на 20% 2 * DALY – показатель Всемирного Банка, отражающий длительность периода нетрудоспособности и время, потерянное вследствие преждевременной летальности

ПНЕВМОНИЯ: ОПРЕДЕЛЕНИЕ Пневмония – наднозологическое понятие, объединяющее различные заболевания по следующим признакам: острый первично очаговый процесс инфекционного происхождения поражение респираторных отделов с внутриальвеолярной воспалительной экссудацией

ПНЕВМОНИЯ: КЛАССИФИКАЦИЯ Внебольничная (домашняя, амбулаторная) пневмония у пациентов без нарушений иммунитета: бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная и пр. у пациентов с нарушениями иммунитета: СПИД, прочие заболевания аспирационная пневмония/абсцесс легкого RG Wunderink, GM Mutlu, 2009

ПНЕВМОНИЯ… С АНТИЧНЫХ ВРЕМЕН «…в начале и во всю болезнь – острый и сухой кашель; нападает дрожь, лихорадка, боль в груди и спине, иногда в боку, и появляется сильная одышка» «В этом состоянии больной остается в течение четырнадцати дней, часто даже больше; потом гной прорывается и отхаркиванье становится обильным» «Иногда (больной) отхаркивает как бы паутину; иногда также отхаркиванье бывает с кровью» Гиппократ («О внутренних страданиях», III век до н.э.)

ДИАГНОСТИКА ВП «…диагностический минимум должен включать…: микроскопия мазка, окрашенного по Граму посев мокроты для выделения возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам исследование гемокультуры (обязательно при тяжелом течение ВП» В условиях стационара Рекомендации РРО и МАКМАХ, 2010

ЭТИОЛОГИЯ ВП У ВЗРОСЛЫХ 20 – 60% 3 – 10% 4 – 6% 1 – 6% 2 – 8% File et al., – 5%

ЭТИОЛОГИЯ ВП У БОЛЬНЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА И.Гучев, А.Раков, А.Синопальников и соавт., 2009

ВЫСОКИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ В МЕСТАХ ЛОКАЛИЗАЦИИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения пневмонии

Возбудители ВП тяжелого течения Исходно здоровые молодой и средний возраст S. pneumoniae L. pneumophila H. influenzae?

Возбудители ВП тяжелого течения Лица старше 60 лет или тяжелые сопутствующие заболевания S. pneumoniae Enterobacteriacea H. influenzae

Возбудители ВП тяжелого течения Бездомные, алкоголики (аспирация) Анаэробы Enterobacteriacea (Klebsiella pn.) S. pneumoniae

Возбудители ВП тяжелого течения Наркоман Staph. aureus Staph. aureus Анаэробы Анаэробы S. pneumoniae S. pneumoniae

Возбудители тяжелых пневмоний у больных с иммунодефицитом (CD4+

Задачи антибактериальной терапии инфекций в амбулаторной практике Тактическая задача Выбор антибиотика с наибольшим терапев- тическим и наимень- шим токсическим потенциалом Стратегическая задача Уменьшение риска селекции и распрост- ранения резистент- ных штаммов бактерий в популяции

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Адекватные сроки и параметры оценки эффективности терапии Оптимальная продолжительность терапии

Факторы, лимитирующие эффективность антибиотиков Сроки назначения пневмония Низкая природная активность против возбудителя Ципрофлоксацин – Streptococcus pneumoniae Макролид – Haemophilus influenzae Приобретенная резистентность S.pneumoniae – ко-тримоксазол, макролиды E.coli – ампициллин, ко-тримоксазол Неадекватный режим дозирования Амоксициллин < 1,5 г в сутки Азитромицин < 0,5 г в сутки Тканевая/клеточная пенетрация Бета-лактамы

Стратегические ошибки антибиотико- терапии в амбулаторной практике Чрезмерное назначение антибиотиков –Антибиотики не эффективны при вирусных инфекциях дыхательных путей –Антибиотики не предотвращают бактериальные суперинфекции при ОРВИ и гриппе [Ball P. JAC 2002;49:31. Snow V. Ann Int Med 2009;134:487] –Антибиотикотерапия способствует колонизации резистентными штаммами Использование антибиотиков, способствующих селекции резистентности –Низкий потенциал эрадикации

Рекомендации по лечению госпитализированных пациентов с гриппом А H1N1 [CDC, 2009] Группы риска тяжелого и осложненного течения –Беременные (3 тр) –ХОБЛ и астма –Дети до 2 лет +/- ожирение Особенности течения –Тяжелая ДН, потребность в ИВЛ –Быстропрогрессирующая ПОН –Многодолевое поражение Этиология бактериальной суперинфекции –S.aureus, S.pneumoniae Лечение Озельтамивир (Тамифлю), Занамивир (РЕЛЕНЗА) –Ранее назначение антибиотиков в группе риска –Левофлоксацин, моксифлоксацин, Карбапенем, +/- анти-MRSA

Пневмония стафиллококковая

Пневмония при гриппе

Поражение легких при ГП

Тяжелая внебольничная пневмония: делай сразу правильно ! Летальность при тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей госпитализации в ОРИТ, в среднем составляет 37% Летальность при тяжелой ВП в зависимости от адекватности стартовой антибиотикотерапии: –Адекватная терапия 7% –Неадекватная терапия60% Fine MJ et al. JAMA 1996;275: Torres A et al. Am Rev Respir Dis 1991;144:312-8

ВП: ОСНОВЫ ВЫБОРА АБТ Наиболее вероятные возбудители резистентность? Исходы бактериологический клинический селекция устойчивых штаммов фармакоэкономический Другие «ориентиры» переносимость простота введения/дозирования тяжесть заболевания возраст, сопутствующие заболевания

Пенициллин Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефтриаксон Эритромицин Азитромицин Хлорамфеникол Спирамицин / Мидекамицин Клиндамицин Кларитромицин Левофлоксацин Тетрациклин Ко-тримоксазол Ванкомицин Число штаммов – 913 (ПеГАС-II) У/Р штаммы Р штаммы Козлов Р.С. и соавт. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.; 2009; 8(1): ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ S. pneumoniae ( гг.)

Хлорамфеникол 0,4/ 4,3 Ко-тримоксазол 12,4 17,4 Тетрациклин 2,3/ 2,7 Левофлоксацин 0 Азитромицин 0/ 1,5 Ампициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефтриаксон/ цефтибутен 0 0 0,8/ 4,6 Число штаммов ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ H. influenzae Kozlov R.S., e.a. Proceedings of the 8 ECCI & 4 ECVD, 2009; 116 У/Р штаммы Р штаммы

Возможности антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций Бета-лактамы Новые ФХ S.pneumoniae H.influenzae K.pneumoniae Атипичные Макролиды Ципрофлоксацин Яковлев С.В., 2009 г.

Ошибки назначения антибиотиков при респираторных инфекциях НазначаемыеАдекватная замена ГентамицинЦефтриаксон Не активен против пневмококков Респираторные ФХ Ампициллин внутрьАмоксициллин Низкая биодоступность АмпиоксАмоксициллин Низкая доза амоксициллина ЦипрофлоксацинРеспираторные Низкая активность против фторхинолоны пневмококков Ко-тримоксазолМакролиды Высокая устойчивость S.pneumoniae г.

Цель антибиотикотерапии Эрадикация возбудителя Более быстрое исчезновение симптомов заболевания Предотвращение осложнений Уменьшение риска селекции резистентных микроорганизмов Более длительный безрецидивный период при хронических заболеваниях

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Адекватные сроки и параметры оценки эффективности терапии Оптимальная продолжительность терапии

Резистентность S.pneumoniae*: возможности преодоления Использование пенициллинов в увеличенной дозе –Амоксициллин 1,5-3 г/сут –Амоксициллин/клавуланат АМО/КК 375 мг ( ) = амоксициллин 0,75 г/сут АМО/КК 625 мг ( ) = амоксициллин 1,5 г/сут АМО/КК 1000 мг ( ) = амоксициллин 1,75 г/сут –Цефтриаксон 2 г/сут Новые «респираторные» фторхинолоны (реком. FDA) –Левофлоксацин 500 мг –Моксифлоксацин 400 мг * Факторы риска: предшествующие (3-6 мес) антибиотики; пожилые

Когда нужно назначать Аугментин СР? Внебольничная пневмония The Sanford Guide to antimicrobial chemotherapy 2010 Внебольничная пневмония у взрослых Рекомендации РРО-МАКМАХ 2010 Аугментин СР 1000/ табл 2 р/д +/- макролиды А. Если в предыдущие 3 месяца пациент получал антибиотики Б. При известной резистентности S. pneumoniae >25% используется в качестве стартовой эмпирической терапии В. Если доступны результаты культурального анализа – в качестве специфической терапии Joint IDSA/American Thoracic Society Guidelines 2007 Выбор терапии зависит от тяжести течения. Для определения тяжести течения пневмонии используется шкала CURB-65 При результатах CURB-65 = 0-1 – пероральные антибиотики Аугментин СР 1000/ табл 2 р/д +/- макролиды

Ошибки антибиотикотерапии инфекций ДП АнтибиотикПричина Цефалексин, ЦефаклорНе активны против H.influenzae ГентамицинНе активен против S.pneumoniae ЦипрофлоксацинСлабо активен против S.pneumoniae Ко-тримоксазолВысокая устойчивость S.pneu и H.flu Макролиды при бронхитеНечувствительность H.influenzae (EUCAST)

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Адекватные сроки и параметры оценки эффективности терапии Оптимальная продолжительность терапии

Антибиотики, обычно рекомендуемые при респираторных инфекциях Бета-лактамы –Аминопенициллины –Ингибитор-защищенные аминопенициллины –Цефалоспорины II-III поколения Макролиды Антипневмококковые фторхинолоны Левофлоксацин Моксифлоксацин

Новые vs ранние фторхинолоны Ранние: ципрофлоксацин, офлоксацин Новые (респираторные): левофлоксацин, моксифлоксацин Более высокая анти-Грам(+) активность: S.pneumoniaex 2-8 S.aureusx 4-8 R к Ципро штаммы чувствительны к Лево и Мокси Но: Одинаковая анти-Грам(-) активность Одинаковые класс-специфические побочные эффекты

Наиболее надежные средства для лечения внебольничных инфекций НДП Внебольничная пневмонияОбострение ХОБЛ, Синусит (S.pneumoniae +/-H.influenzae +/- MycoplasmaS.pneumoniae Chlamydia) АмоксициллинАмоксициллин/клавуланат МакролидЦефиксим Респираторный фторхинолон: Левофлоксацин, моксифлоксацин Неосложненный фон Осложненный фон

Сроки оценки адекватности антибактериальной терапии Первоначальная –48-72 часа Снижение интоксикации и лихорадки Окончательная –Критерии достаточности терапии Положительная динамика симптомов инфекции и лабораторных показателей Отсутствие системной воспалительной реакции Эрадикация или снижение кол-ва микробов

Слагаемые успеха антибактериальной терапии Ранее назначение адекватной терапии с учетом: –Природной активности антибиотика против наиболее вероятных возбудителей –Состояния антибиотикорезистентности –Фармакодинамического обоснования режима терапии и дозирования –Наличия фоновой патологии и риска резистентной флоры Адекватные сроки и параметры оценки эффективности терапии Оптимальная продолжительность терапии Яковлев С.В., 2009 г.

Результаты РКИ обосновывают короткие курсы АБТ Внебольничная пневмония –Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин 5-7 дней = 7-10 дней –Амоксициллин 7 дней = 10 дней –Азитромицин 3 дня = 7 дней Обострение хронического бронхита –Левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин 5 дней = 10 дней –Амоксициллин/клавуланат 5 дней = 10 дней

Критерии достаточности АнБ Температура тела < 37,5 °С Отсутствие интоксикации Отсутствие дыхательной недостаточности (ЧД < 20/мин) Отсутствие гнойной мокроты Количество лейкоцитов в крови < 10 х 10 9 /л, нейтрофилов < 80%, юных форм < 6% Отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме Рекомендации РРО, 2010

Принципы антибактериальной терапии хронического бронхита Использование высоких доз для достижения оптимальной концентрации в трахеобронхиальном секрете Назначение препаратов 1-2 раза в день Учет локальной эпидемической обстановки и устойчивости микроорганизмов к антибиотикам (Huchon G., Woodhead M. Eur Respir Rev 1998; 8: )

Pекомендации по антибактериальной терапии хронического бронхита - лактамы или - лактамы /ингибиторы - лактамаз Макролиды (кларитромицин или азитромицин) Фторхинолоны Доксициклин Продолжительность не менее 5-7 дней (Huchon G., Woodhead M. Eur Respir Rev 1998; 8: )

ХОБЛ Практическое руководство для врачей ( НИИ Пульмонологии, 2010г.) антибактериальная терапия обострений ХОБЛ ОпределениеОсновные возбудители Антибактериальная терапия Препараты выбора Альтернативные препараты Простое (неосложненное) обострение ХОБЛ Усиление одышки, увеличение объема и гнойности мокроты H. influenzae H. parainfluenzae S. Pneumoniae M. Catarrhalis Возможна резистентность к бета- лактамам Амоксициллин /клавуланат, Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) или «новые» макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксим аксетил

А – адекватная терапия Б – бактериальная эрадикация В – выздоровление пациента АНТИБИОТИКОТЕРАП ИИ