Этапы разработки лекарственных препаратов Фазы и виды клинических испытаний

Фаза 3 Пере- носимость, эффектив- ность, сравнение Фаза 1 Первое применение у людей (пере- носимость) Фаза 2 Титрование дозы, пере- носимость, эффектив- ность Доклини- ческие исследо- вания на животных Изучение новых веществ- селекция канди- датов Синтез новых веществ, скрининг Этапы разработки лекарственных препаратов

Процесс разработки лекарственного препарата лет Research Клин.фарм.Клинические испытания Фаза IIФаза IФаза III Стратегический Маркетинг Отдел Регистрации Токсикология Фармакокинетика Исследования Фармакология Аналитические методы Лекарственная формаПроизводство Химический синтез

Зачем нужны клинические испытания Ряд заболеваний иначе протекает у животных В эксперименте невозможно оценить субъективные симптомы и жалобы Данные экспериментов на животных не могут быть экстраполированы на человека Отдельное наблюдение мало информативно

Популяция Большая группа людей, проживающая в определенном географическом регионе например, популяция жителей Москвы или обладающих некоторым общим признаком например, женщины старше 60 лет; пациенты, госпитализированные в определенную клинику;пациенты с определенным заболеванием).

Выборка Часть популяции, полученная путем отбора Выборка должна быть репрезентативна, т.е. отражать значимые признаки популяции, частью которых она является Данные, полученные на выборке, экстраполируются на популяцию

Плацебо Лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и т.п., но не содержащая активного вещества и не оказывающая специфического воздействия

Плацебо-эффект Изменение состояния пациента (отмечаемое сами пациентом или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Выражен у седативных, снотворных, противозудных, болеутоляющих препаратов. Минимален у антимикробных препаратов, антиметаболитов, контрацептивов

Вклад различных причин в суммарный лечебный эффект Естественное течение заболевания Эффект Готорна Эффект плацебо Специфическое лечебное действие Флетчер Р.,Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология.М.,1998 Улучшение состояния

Рандомизация Распределение пациентов по группам случайным путём, благодаря чему достигается отсутствие различий между двумя сравниваемыми группами и снижается вероятность систематической ошибки в исследовании вследствие различия групп по каким-либо признакам

Открытые и «слепые» исследования Слепой/маскированный метод - метод, при котором одной или более участвующим в клиническом испытании сторонам не известно, какой из исследуемых препаратов назначен испытуемому Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ

«Слепой» метод «Простой слепой метод» - у пациента отсутствует информация о том, какой препарат - исследуемый или контрольный - он получает «Двойной слепой метод» - информация отсутствует у пациента и исследователя «Двойной слепой метод» позволяет избегать субъективности при распределении пациентов по группам и при оценке результатов лечения

Типы исследований во времени Проспективное исследование Ретроспективное исследование Комбинированные ретроспективно- проспективные исследования Далёкое прошлое НастоящееПрошлоеБудущее Отдалённое будущее

Дизайн клинических испытаний Несравнительные исследования Сравнительные исследования –параллельный (дизайн параллельных групп) –перекрёстный дизайн –последовательный –соответствующих пар

Параллельный дизайн Популяция Рандомизация Выборка Исходный осмотрЗаключительный осмотр Препарат А Препарат В Препарат С

Перекрёстный дизайн Популяция Рандомизация Выборка Препарат А Препарат В Препарат А Период отмывания

Типы клинических испытаний в зависимости от цели Фармакологические исследования у человека Установление терапевтической эффективности Подтверждение терапевтической эффективности Терапевтическое применение

I фаза - фармакологические исследования Переносимость повышающихся доз Фармакокинетика и фармакодинамика –при однократном введении –при многократном введении Лекарственные взаимодействия Обычно исследования I фазы проводятся на взрослых здоровых добровольцах, реже - на больных

Исследования I фазы позволяют Установить переносимость Оценить/описать фармакокинетику и фармакодинамику Исследовать лекарственные взаимодействия Оценить активность препарата

II фаза - установление терапевтической эффективности Оценка эффективности, используя суррогатные, фармакологические маркёры или клинические измерения Исследования взаимосвязи доза - эффект Ис следования II фазы проводятся на маленькой выборке хорошо отобранной узкой популяции больных в относительно короткие сроки Как правило - открытые несравнительные исследования

Исследования II фазы позволяют Оценить применения для целевой популяции (больных) Оценить дозы для последующих исследований Обеспечить основу для подтверждающих исследований (дизайн, размер выборки)

III фаза - подтверждение терапевтической эффективности Контролируемые исследования эффективности и безопасности с истинными итоговыми маркёрами (смертность, частота выздоровления) Рандомизированные параллельные исследования взаимосвязи доза-эффект Ис следования III фазы проводятся на больших выборках Как правило - рандомизированные сравнительные исследования

Исследования III фазы позволяют Продемонстрировать/подтвердить эффективность Установить профиль безопасности Адекватно оценить соотношение польза/риск Установить взаимосвязь доза-эффект Обеспечивают основу для регистрации препарата по определённым показаниям

IV фаза - терапевтическое применение Сравнительные исследования эффективности, безопасности Исследования с истинными итоговыми маркёрами Исследования с дополнительными итоговыми маркёрами Фармакоэкономические исследования Часто п роводятся на большой выборке Проводятся после регистрации в соответствии с утверждёнными показаниями/противопоказаниями

Исследования IV фазы позволяют Окончательно установить соотношение польза/риск для всей или специальной популяции Выявить редкие побочные эффекты Окончательно определить дозировки препарата, в т.ч. для специальных популяций Оценить качество жизни на фоне применения препарата

Постмаркетинговые наблюдательные исследования Анкеты, наблюдательные исследования, в отличие от контролируемых испытаний IV фазы, не являются в строгом смысле клиническими испытаниями Тем не менее они позволяют выявлять редкие побочные эффекты, определять предпочтения врачей и больных, ознакомить широкий круг врачей с новым препаратом

Протокол испытания Документ, который описывает задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты и организацию исследования. Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ

Основные элементы протокола (I) Элемент Цель исследования Значимость (исходные данные) План исследования –Дизайн исследования –Сроки Субъекты исследования –Критерии включения –Критерии исключения –План отбора пациентов Цель На какие вопросы должно ответить исследование? Почему эти вопросы являются важными? Как будет проводиться исследование? Когда? Кто будет являться субъектами исследования?

Основные элементы протокола (II) Элемент Исследуемое лечение –Исследуемый препарат –Препарат(ы) сравнения Переменные интереса Статистические вопросы –Гипотеза –Размер выборки –Аналитический подход Цель Какой препарат будет применяться? Доза? Путь введения? Какие измерения будут сделаны? Сколько пациентов необходимо включить? Как будет анализироваться исследование?

Структура протокола Титульный лист Клинический раздел Организационно-административный раздел –Этические и правовые вопросы –Мониторинг исследования –Регистрация данных –Статистический анализ –Конфиденциальность –Публикация результатов Приложения

Многоцентровое клиническое испытание по единому протоколу Клиническое испытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ

Good Clinical Practice (GCP) «Качественная клиническая практика» Стандарты, в соответствии с которыми планируются, проводятся клинические результаты и представляются их результаты. Следование этим правилам гарантирует обществу достоверность полученных результатов и защиту прав, благополучия и конфиденциальности субъектов исследования. European GCP Guidelines, 1991

Мета-анализ Количественный анализ объединённых результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства. Используется для обобщенного представления результатов многих испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний Флетчер Р.,Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология.М.,1998

Мета-анализ (II) Отдельные исследования должны быть сходны между собой по характеристикам пациентов, вмешательствам, показателям исходов. Мета-анализ исследований с недостаточным размером выборки может суммировать их случайные ошибки!

Ошибки в интерпретации результатов исследований Экстраполяция данных in vitro на человека Экстраполяция данных узкой выборки на общую или иную популяцию Статистические ошибки (например, недостаточный размер выборки) Применение суррогатных маркёров в качестве переменных интереса (например, лабораторный показатель в отрыве от клинической картины)

Ошибки в интерпретации результатов исследований (II) В малых исследованиях могут быть получены впечатляющие, но статистически не достоверные результаты «Выпячивание» статистически достоверных, но клинически мало значимых различий

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Лекарственные препараты Терапевтические эффекты Побочные эффекты

Данные о побочных эффектах Безопасность больного Предупреждения для врача Информация для пациента Информация для органов здравоохранения и контроля Требование законодательства РФ

Выявление побочных эффектов.. D.Laurence, P.Bennet, Clinical Pharmacology

Частота сообщений число сообщений о ПЭ число пациентов, принимающих препарат =

Термины Нежелательные явления Побочные эффекты лекарств Серьезные нежелательные явления Непредвиденные побочные эфекты

Нежелательные явления Любые выявленные у пациента, получающего лекарственное средство, или субъекта клинического исследования, нежелательные симптомы (включая патологические изменения лабораторных показателей), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с использованием лекарственного (исследуемого) препарата независимо от наличия причинно-следственной связи с проводимой терапией.

Побочные эффекты лекарств Любая неблагоприятная реакция, связанная с применением лекарственного средства в дозах, обычно используемых для профилактики, диагностики, лечения заболевания, анестезии, предотвращения беременности, восстановления, коррекции физиологических функций. Применительно к клиническим исследованиям этот термин означает все негативные реакции, связанные с использованием любой дозы исследуемого лекарственного средства.

Серьезные нежелательные явления Любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы препарата - приводят к смерти - представляют угрозу жизни - требуют госпитализации или ее продления - приводят к стойкой или выраженной нетрудоспособности / инвалидности - являются врожденной аномалией / пороком развития

Непредвиденный побочный эффект лекарства Нежелательная реакция, характер или тяжесть которой не согласуется с имеющейся информацией о препарате (например, с листком- вкладышем / инструкцией по применению в случае зарегистрированного препарата или с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта).