ГОУ ВПО РГМУ имени Н.И.Пирогова Федеральное агентство здравоохранения и социального развития Медико-биологический факультет Гистамин. Антигистаминные средства. Подготовила студентка 481Б группы МБФ Артемьева Ольга

Гистамин Систематическое название - 4-(2- Аминоэтил)-имидазол, или β- имидазолил-этиламин Химическая формула - C5H9N3 Формула - C1=C(NC=N1)CCN Гистамин является биогенным соединением, образующимся в организме при декарбоксилировании аминокислоты гистидина.

Гистамин на периферии - в депо, в связанном виде, его молекула имеет положительно заряженные азотные группы, с помощью которых образуется комплекс с отрицательно заряженным полимером – гепарином и специфическими белками. При различных патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, отморожения, сенная лихорадка, крапивница и другие аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых химических веществ количество свободного гистамина увеличивается. «Высвободителями» гистамина являются d-тубокурарин, морфин, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, высокомолекулярные соединения (полиглюкин и др.) и другие лекарственные средства. Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок, вызывает отёк окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового вещества надпочечников выделяется адреналин, суживаются артериолы и учащаются сердечные сокращения. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока. Гистамин не имеет самостоятельных синапсов ЦНС, тем не менее его рецепторы оказывают выраженное регуляторное действие на ЦНС

В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы.Н1- Возбуждение периферических Н-рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями. Наиболее характерным для возбуждения Н2-рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Они участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.

Локализация рецептора Опосредуемый гистамином эффект Сердце Положительный инотропный эффект, ухудшение предсердно-желудочковой проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока ЦНС Седативный эффект, повышение АД, рвота центрального происхождения Гипофиз Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ Крупные артерии Повышение тонуса Мелкие артерии Снижение тонуса Бронхи Сужение Желудок Сокращение Мочевой пузырь Сокращение Подвздошная кишка Сокращение Локализация гистаминовых рецепторов Н1-рецепторов и эффекты их стимуляции

Антигистаминные средства По поколениям I поколение – седативные, по основному побочному эффекту (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлоропирамин, хифенадин, мебгидролин, бикарфен) II поколение (цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) III поколение - принципиально новые средства, являющиеся активными метаболитами, обладающие высокой антигистаминной активностью, не оказывающие седативного и характерного для препаратов II поколения кардиотоксического действия (фексофенадин, дезлоратадин) По химическому строению Этаноламины (тавегил, димедрол) Этилендиамины (супрастин) Алкиламины Производные альфакарболина (диазолин) Производные хинуклидина (фенкарол) Производные фенотиазина (дипразин) Производные пиперазина (цетиризин) Производные пиперидина (лоратадин) Классификация

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Большинство антигистаминных препаратов обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу, противозудным, противоотёчным, антиспастическим,антихолинергическим, антисеротониновым, седативным и местноанестезирующим; препараты также препятствуют развитию бронхоспазма, вызванного гистамином. Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют лишь несвязанные или освобождаемые рецепторы. Соответственно блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а при развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание препаратов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в области рецепторов.

Фармакокинетика Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 12 ч; длительность действия 4-12 ч. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве существенного недостатка и ограничивает их применение. Имеются принципиальные различия в фармакокинетике препаратов I и II поколений. Антигистаминные препараты II поколения отличаются значительно меньшей липофильностью и поэтому не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта.

I поколение Седативное действие. Большинство препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорошо проникает через ГЭБ и связывается с гистаминовыми Н1-рецепторами головного мозга. Седативный эффект предположительно связан с блокадой центральных серотониновых и м- холинорецепторов. Противорвотное и противоукачивающее действия предположительно также связаны с центральной м- холиноблокирующей активностью. Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолговатого мозга Анксиолитическое действие (у гидроксизииа) преположительно связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга. Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м- холинорецепторов, наиболее характерно для этаноламинов и этилендиаминов. Противопаркинсоническая активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м- холинорецепторов. Антисеротониновое действие выражено у ципрогептадина, поэтому препарат применяют при мигрени.

Фармакодинамика Антигистаминные препараты 1го поколения не влияют на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных клеток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасширяющее действие. Основной их эффект – предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют профилактически перед предполагаемым контактом пациента с аллергеном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на ССС, при быстром внутривенном введении могут вызывать снижение АД.

Побочные эффектыВозможный механизм развития От седативного до снотворного действия Угнетение ЦНС Гипертермия, судорогиВозбуждение ЦНС Нарушение зрения и мочеиспускания, сухость слизистых, сгущение мокроты м-холиноблокирующее действие Тошнота, рвотаАнтиадренергическое действие Диарея, запорыАнтисеротониновое действие Побочные эффекты препаратов 1го поколения

II и III поколение Высокая специфичность и сродство к гистаминовым Н1- рецепторам при отсутствии влияния на серотониновые и м- холинорецепторы. Быстрое начало клинического эффекта (через 3060 мин) и длительное действие (24-48 ч). Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна кумуляция ЛС и/или метаболита) и медленно выводятся из организма. Практически отсутствие седативного действия (при приёме препаратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развивающаяся в некоторых случаях, редко служит причиной отмены препарата. Толерантность при длительном применении не развивается. Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к удлинению интервала Q-T и нарушению ритма сердца (желудочковая тахикардия). Риск развития этого побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств и ингибиторов изофермента цитохрома Р450, противогрибковых ЛС, макролидов, и др. Препараты этих групп имеют следующие особенности действия: