Современная фармакотерапия эпилепсии у детей эпилепсии у детей Милованова О.А. Милованова О.А.

Общие принципы стратегии АЭП терапии МонотерапияМонотерапия препаратом 2-го ряда Монотерапия препаратом 3-го ряда Комбинация 2 АЭП Комбинация 2-ух препаратов 2-го ряда Комбинация 3-х АЭП Комбинация 3-х препаратов 2-го ряда Консультация нейрохирурга – показания к операции Karceki, Morrell, and Carpenter, 2001

АЭП: спектр эффективности Широкий спектр Узкий спектр * Based on preliminary evidence Phenobarbital (1912) Phenobarbital (1912) Sodium valproate Sodium valproate Benzodiazepines Benzodiazepines Lamotrigine (1997), Lamotrigine (1997), Topiramate ( 1999) Topiramate ( 1999) Levetiracetam (2002). Levetiracetam (2002). Phenytoin Phenytoin Carbamazepine Carbamazepine Ethosuximide Ethosuximide Gabapentin Gabapentin Oxcarbazepine Oxcarbazepine

Преимущества монотерапии АЭП Снижение риска побочных явлений Не возникает отрицательное взаимодействие между АЭП Удобство в применении Меньше стоимость лечения Контроль концентрации АЭП в крови Политерапия Резистентность к базовому препарату В случае отсутствия эффекта - изменить дозировки или произвести замену АЭП

Причины неэффективности АЭП терапии Объективные Порок развития головного мозга Порок развития головного мозга Прогрессирование нейродегенеративного заболевания Прогрессирование нейродегенеративного заболеванияСубъективные Неправильный диагноз Неправильный диагноз Неправильное назначение препарата Неправильное назначение препарата Неадекватная дозировка Неадекватная дозировка Невыполнение пациентом рекомендаций Невыполнение пациентом рекомендаций

Контроль за эффективностью и безопасностью Ведение дневника приступов Ведение дневника приступов Электроэнцефалографическое обследование Электроэнцефалографическое обследование Общие и биохимические анализы мочи и крови Общие и биохимические анализы мочи и крови Ультразвуковое обследование органов брюшной полости Ультразвуковое обследование органов брюшной полости Контроль концентрации АЭП в крови Контроль концентрации АЭП в крови

Нерешенные проблемы АЭП терапии - Более высокая безопасность препараты первой линии терапии обладают низким уровнем безопасности, например: вальпроаты ухудшение когнитивных функций, прибавка веса, тремор, выпадение волос. Возможны тяжелые повреждения печени и поджелудочной железы. S. Shovron: Handbook of Epilepsy Treatment, 2000.

Показания для назначения новых АЭП Фармакорезистентная эпилепсия Фармакорезистентная эпилепсия Неэффективность политерапии Неэффективность политерапии Выявление нежелательных побочных эффектов Выявление нежелательных побочных эффектов

Свойства, учитываемые при выборе новых АЭП Спектр активности (припадок/синдром) Спектр активности (припадок/синдром) Эффективность Эффективность Профиль переносимости Профиль переносимости Лекарственные взаимодействия Лекарственные взаимодействия Простота употребления Простота употребления Цена Цена

Топирамат Топирамат зарегистрирован в 1999 году зарегистрирован в 1999 году

Парциальные или генерализованные тонико- клонические приступы у детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими АЭП, Дополнительная терапия при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, Впервые диагностированная эпилепсия у взрослых и детей старше 2 лет. Инструкция по медицинскому применению препарата Топамакс. Фармакологический комитет МЗ РФ (2002)

Результаты исследования монотерапия (топамакс) (Зыков В.П., и др. 2004) Минимальная эффективная доза топирамата при монотерапии 5 мг/кг/сут

До лечения К.Д. 8 лет (доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро- темпоральными спайками)

К.Д. 8 лет (Доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками). Повторная ЭЭГ на монотерапии (топамакс) в дозе 4,5 мг/кг/сут

Топирамат (топамакс) Монотерапия Начальная доза 0,5 - 1 мг/кг/сут. Начальная доза 0,5 - 1 мг/кг/сут. Оптимальная терапевтическая доза – 5 мг/кг/сут. Оптимальная терапевтическая доза – 5 мг/кг/сут. Максимальная доза - 10 мг/кг/сут Максимальная доза - 10 мг/кг/сут

TPM 100 мг (N=210) CBZ 600 мг (N=126) VPA 1250мг (N=78) Парестезии Уменьшение аппетита Потеря веса Слабость Головная боль Тошнота Головокружение Боль в животе Сыпь Менструальные нарушения Тремор Сонливость Аллопеция Прибавка в весе Число больных, % Privitera MD et al. Acta Neurol Scand 107:165, 2003 Наиболее распространенные побочные эффекты при монотерапии

Побочные действия топирамата Со стороны нервной системы - часто (особенно во время подбора дозы) атаксия, снижение концентрации внимания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления, психомоторная заторможенность, эмоциональная лабильность. Со стороны пищеварительной системы в отдельных случаях - повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печёночная недостаточность. Прочие: повышенный риск нефролитиаза, уменьшение массы тела.

(Кеппра) зарегистрирован в 2002 году Леветирацетам (Кеппра) зарегистрирован в 2002 году

Белок SV2A синаптические пузырьки, содержащие нейромедиаторы * Lynch BA et al., Proc Natl Acad Sci U S A Jun 29;101(26): Epub 2004 Jun 21. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Леветирацетам – механизм действия*

Особенности фармакокинетики Биодоступность~100 Линейная зависимость между суточной дозой и плазменной концентрацией Время достижения пиковой концентрации – 1-1,3 часа. Период полувыведения- 6-8 часов Связывание с белками плазмы – минимальное,

Показания Дополнительная терапия при парциальных припадках (ПП/СПП/ВГСП) Дополнительная терапия при парциальных припадках (ПП/СПП/ВГСП) Педиатрия в Австралии с 2003 г, в США и Европе – с 2005 г, в России – процесс регистрации Педиатрия в Австралии с 2003 г, в США и Европе – с 2005 г, в России – процесс регистрации По результатам клинических исследований регистрируются показания при ЮМЭ и ИГЭ По результатам клинических исследований регистрируются показания при ЮМЭ и ИГЭ

Эффективен с первого дня N=307 N=480 0% 15% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% Day + 1 Placebo LEV 1000 mg/d p

Кеппра: лекарственные формы Таблетки по 250 мг (голубые) Таблетки по 250 мг (голубые) Таблетки по 500 мг (желтые) Таблетки по 500 мг (желтые) Таблетки по 750 мг (оранжевые) Таблетки по 750 мг (оранжевые) Таблетки по 1000 мг (белые) Таблетки по 1000 мг (белые) Суспензия 10% Суспензия 10%

У детей начальная терапевтическая доза 10 мг/кг/день. У детей начальная терапевтическая доза 10 мг/кг/день. Возможно повышение до 30 мг/кг/день. Возможно повышение до 30 мг/кг/день. Описаны случаи применения до 100 мг/кг/день при некурабельных эпилепсиях. Описаны случаи применения до 100 мг/кг/день при некурабельных эпилепсиях. Кеппра: дозировка и применение

Не ухудшает когнитивные функции Placebo1000 mg LEV3000 mg LEV n=81n=80n=85 Percentage change from baseline (QOLIE-31) % +6% +5% улучшение ухудшение Adapted from Cramer et al., Epilepsia 2000;41(7):

Побочные действия леветирацетама сонливость Incidence of AEs (%)* астения головокружение леветирацетам mg/day (n=672) плацебо (n=351) Adapted from Shorvon and van Rijckevorsel, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72: Erratum: Shorvon and van Rijckevorsel, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:102

Эффективность Кеппры в терапии различных типов приступов 85% 63% 34% Миоклонические (n=21) Тонико-клонические (n=43) Абсансы (n=22) Редукция приступов (%) Krauss et al. Seizure 2003

*p

Ремиссия No data % пациентов LEV 1 (n=198) TPM 2 (n=86) LTG 3 (n=199) OXC 4 (n=267) GBP 5 (n=247) Кеппра у детей: сравнение с остальными АЭП Double-blind, placebo-controlled, adjunctive therapy trials плацебоАЭП 1. Glauser et al. Epilepsia 2004; 2. Elterman et al. Neurology 1999; 3. Duchowny et al. Neurology 1999; 4. Glauser et al. Neurology 2000; 5. Appleton et al. Epilepsia 1999.

Эффективность Кеппры при резистентной симптоматической фокальной эпилепсии у детей и молодых взрослых (К.Ю. Мухин и соавт., 2004) 20 пациентов в возрасте лет с рефрактерной симптоматической фокальной эпилепсией как добавочный АЭП. 20 пациентов в возрасте лет с рефрактерной симптоматической фокальной эпилепсией как добавочный АЭП. Дозы: мг/сут (22-57 мг/кг/сут) в 2 или 3 приема. Дозы: мг/сут (22-57 мг/кг/сут) в 2 или 3 приема. Эффективность: полная терапевтическая ремиссия – 27%; Эффективность: полная терапевтическая ремиссия – 27%; урежение частоты – 53%, незначительный эффект -20%. урежение частоты – 53%, незначительный эффект -20%. Побочные эффекты: 3 (возбудимость, нарушение сна). Побочные эффекты: 3 (возбудимость, нарушение сна).

Леветирацетам: выводы Леветирацетам эффективен при всех видах парциальной эпилепсии (СПП с вторичной генерализацией, при фокальных моторных приступах, при миоклонических приступах). Леветирацетам эффективен при всех видах парциальной эпилепсии (СПП с вторичной генерализацией, при фокальных моторных приступах, при миоклонических приступах). Достижение ремиссии у пациентов фармакорезистентной эпилепсией. Достижение ремиссии у пациентов фармакорезистентной эпилепсией. Низкий уровень отмены из-за невыраженных побочных эффектов. Низкий уровень отмены из-за невыраженных побочных эффектов.

Леветирацетам - выводы Новый механизм действия Новый механизм действия Широкий терапевтический диапазон Широкий терапевтический диапазон Удобен в употреблении Удобен в употреблении -Фармакокинетика близкая к идеальной -Быстрая титрация -Нет известных взаимодействий -Двукратный приём

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭПИЛЕПСИЯ: - Генерализованные приступы - Монотерапия - Педиатрия НЕЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАНИЯ: - Головная боль - Биполярные расстройства - Синдром Туретта* * Awaad Y. et al. Use of levetiracetam to treat tics in children and adolescents with Tourette syndrome. // Movement disorders Jun; 20 (6):