Антигены Аклеев Андрей Александрович, д.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и КЛД ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ Челябинск – 2020

Антигенами называются генетически чужеродные для организма органические вещества (белки, нуклеопротеиды, полисахариды и др.), на введение которых организм отвечает образованием антител или другой формой иммунного ответа.

Что есть «антигены»? Любые клетки чужого организма (не свои) Любые клетки чужого организма (не свои) Микроорганизмы, в т.ч. патогенные (бактерии, вирусы, простейшие и т.д.), их токсины и ферменты патогенности Микроорганизмы, в т.ч. патогенные (бактерии, вирусы, простейшие и т.д.), их токсины и ферменты патогенности ВМС, поступившие из внешней среды ВМС, поступившие из внешней среды Опухолевые клетки Опухолевые клетки Мутантные клетки Мутантные клетки Повреждённые клетки Повреждённые клетки Забарьерные органы (например, хрусталик глаза, стекловидное тело, коллоид фолликулов щитовидной железы) – секвестрированные антигены Забарьерные органы (например, хрусталик глаза, стекловидное тело, коллоид фолликулов щитовидной железы) – секвестрированные антигены

Классификация антигенов 1. Так как АГ индуцируют развитие иммунного ответа, то их иногда называют иммуногенами 2.АГ, которые при повторном введении в организм вызывают снижение силы иммунного ответа (отрицательная иммунная реакция), называют толерогенами

3. Состояние иммунной системы, характеризующееся отсутствием ее реакции на введение АГ, называется иммунологической толерантностью. 4. АГ, вызывающие при попадании в организм чрезмерную активацию иммунной системы, называются аллергенами.

По природе 1. Природные (чаще ВМС: белки, нуклеопротеиды) 2. Модифицированные (гаптены) Гаптены – это низкомолекулярные соединения, сами по себе не являющиеся АГ, но способные после связывания с собственными белками организма (альбуминами) приобретать свойства полноценных АГ.

3. Синтетические (АГ, полученные путем искусственного синтеза из низкомолекулярных соединений, например, поли-α-аминокислоты)

По строению 1. Полные (иммуногенные, то есть они могут вызывать иммунный ответ) 2. Неполные (гаптены)

По количеству антигенных детерминант 1. Моновалентные (содержат одну антигенную детерминанту) антигенную детерминанту) 2. Поливалентные (содержат несколько антигенных детерминант) антигенных детерминант)

По силе иммунного ответа 1. Сильные АГ (вызывают выраженный иммунный ответ) иммунный ответ) 2. Слабые АГ (вызывают слабый иммунный ответ) ответ)

По происхождению 1. Экзогенные (попадают в организм из внешней среды) 2. Эндогенные (изначально имеются в организме, например, забарьерные органы, либо образуются в нём из собственных клеток под действием повреждающих факторов, например, повреждённые, мутантные и опухолевые клетки)

Строение антигена 1. Высокомолекулярный носитель (шлеппер) 2. Детерминантные группы (эпитопы)

Высокомолекулярный носитель (шлеппер) Представлен, как правило, высокомолекулярным белком или полисахаридом. Представлен, как правило, высокомолекулярным белком или полисахаридом. Основная роль - стабилизация стереохимической структуры детерминанты в положении, наиболее выгодном для соединения с FAB-фрагментом антитела. Основная роль - стабилизация стереохимической структуры детерминанты в положении, наиболее выгодном для соединения с FAB-фрагментом антитела. Он определяет антигенность и иммуногенность антигена. Он определяет антигенность и иммуногенность антигена.

Детерминантная группа (эпитоп) Это поверхностная область молекулы антигена, комплементарная активному центру антител или рецептору лимфоцита. Она определяет специфичность антигена. Валентность антигена – количество одинаковых эпитопов на молекуле антигена (определяет количество одинаковых молекул антител, которые могут к ней присоединиться).

Свойства антигенов Свойства – это определённые черты, которыми обязательно должен обладать АГ, иначе он не может считаться таковым. 1. Иммуногенность 2. Антигенность (чужеродность) 3.Специфичность

Иммуногенность Это способность антигенов вызывать иммунный ответ Степень иммуногенности зависит от ряда факторов: Химической природы АГ; Химической природы АГ; Молекулярной массы АГ; Молекулярной массы АГ; Сложности строения АГ; Сложности строения АГ; Чужеродности АГ; Чужеродности АГ; Вида животного и его генетической конституции; Вида животного и его генетической конституции; Растворимости АГ и его способности переходить в коллоидное состояние; Растворимости АГ и его способности переходить в коллоидное состояние; Дозы АГ; Дозы АГ; Способа введения АГ; Способа введения АГ; Действия адъювантов. Действия адъювантов.

Антигенность Под ней понимается проявление чужеродности.

Специфичность антигена Специфичность антигена – это его способность избирательно реагировать с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, которые появились в результате иммунизации. За специфичность антигена ответственны определённые участки его молекулы – детерминанты (эпитопы). Специфичность антигена определяется набором детерминант.

Факторы, определяющие специфичность (уникальность) антигенной детерминанты : 1. Химическая природа антигенной детерминанты; 2. Строение антигенной детерминанты (вид и последовательность аминокислот в первичной полипептидной цепи); 3. Пространственная конфигурация антигенной детерминанты.

Характеристики антигена Помимо 3 свойств, которые обязательно присущи любому АГ, каждый антиген обладает определёнными характеристиками (параметрами).

Химическая природа АГ Наиболее иммуногенны высокомолекулярные белки, полисахариды, нуклеопротеиды, липопротеиды. Наиболее иммуногенны высокомолекулярные белки, полисахариды, нуклеопротеиды, липопротеиды. Липиды и нуклеиновые кислоты Липиды и нуклеиновые кислоты неиммуногенны. неиммуногенны.

Молекулярная масса антигена Для проявления иммуногенности молекула АГ должна обладать определённой молекулярной массой: вещества с молекулярной массой до 1 к Да неиммуногенны (мономеры), около 10 к Да – слабоиммуногенны, ВМС с молекулярной массой в миллионы к Да высокоиммуногенны.

Химическая неоднородность (сложность строения) Чем больше разных мономеров входит в состав молекулы полимера, тем она более иммуногенна. Чем больше разных мономеров входит в состав молекулы полимера, тем она более иммуногенна. ВМС, полученные путём полимеризации 1 разновидности аминокислоты, иммуногенностью не обладают. ВМС, полученные путём полимеризации 1 разновидности аминокислоты, иммуногенностью не обладают.

Чужеродность Чем больше филогенетическое различие между донором и реципиентом, тем более выражена иммунная реакция на вводимый антиген и наоборот. Именно поэтому в трансплантологии стараются искать доноров среди близких родственников. Именно поэтому в трансплантологии стараются искать доноров среди близких родственников.

Растворимость Чем более растворимым является АГ, тем он лучше проникает в органы и ткани и, следовательно, является более иммуногенным.

Способность переходить в коллоидное состояние Чем в большей степени АГ способен переходить в коллоидное состояние, тем он более иммуногенен.

Доза антигена Малые дозы вводимых АГ вызывают выработку малого количества антител, но с высокой степенью активности. Малые дозы вводимых АГ вызывают выработку малого количества антител, но с высокой степенью активности. Увеличение дозы вводимого АГ прямо пропорционально интенсивности иммунного ответа. Увеличение дозы вводимого АГ прямо пропорционально интенсивности иммунного ответа. Максимальные дозы АГ вызывают иммунологическую толерантность. Максимальные дозы АГ вызывают иммунологическую толерантность.

Способ введения АГ При парентеральном введении АГ интенсивность иммунного ответа больше, чем при энтеральном. При парентеральном введении АГ интенсивность иммунного ответа больше, чем при энтеральном. Внутривенное введение АГ активирует, преимущественно, иммуноциты селезёнки, внутрикожное, подкожное и внутримышечное – клетки лимфоузлов, введение АГ через слизистые оболочки вызывает активацию иммунных клеток МАЛТ. Внутривенное введение АГ активирует, преимущественно, иммуноциты селезёнки, внутрикожное, подкожное и внутримышечное – клетки лимфоузлов, введение АГ через слизистые оболочки вызывает активацию иммунных клеток МАЛТ.

Применение адъювантов Иммунологические адъюванты – это вещества различного происхождения, вводимые вместе с АГ и повышающие иммуногенность последних. Они позволяют добиться максимального иммунного ответа при введении небольших доз антигенов.

Наиболее часто в качестве адъювантов используются : Соединения алюминия (гидроксид алюминия, алюминиевые квасцы); Соединения алюминия (гидроксид алюминия, алюминиевые квасцы); Макромолекулярные соединения (декстран, метилцеллюлоза, полиоксидоний, тапиока); Макромолекулярные соединения (декстран, метилцеллюлоза, полиоксидоний, тапиока); Адъювант Фрейнда (эмульсия, состоящая из жидкого минерального масла, эмульгатора и маловирулентных микроорганизмов). Адъювант Фрейнда (эмульсия, состоящая из жидкого минерального масла, эмульгатора и маловирулентных микроорганизмов).

Механизмы действия адъювантов 1. Изменение физических свойств антигенов (соединения алюминия) – осуществляют перевод АГ из состояния мономера в коллоидное состояние, что усиливает его иммуногенность. 2. Индукция воспаления в тканях (образование гранулём, микро абсцессов) Такие адъюванты повышают активность Такие адъюванты повышают активность иммунных клеток и создают в тканях депо иммунных клеток и создают в тканях депо препарата. препарата.

3. Адресное действие адъювантов Липополисахариды и декстраны активируют, преимущественно, В-звено иммунитета (гуморальный иммунитет). Адъювант Фрейнда стимулирует, в основном, Т-звено иммунитета (клеточный иммунитет). Адъювант Фрейнда стимулирует, в основном, Т-звено иммунитета (клеточный иммунитет).

Аутоантигены Это собственные антигены организма, которые при определённых условиях распознаются антителами как чужеродные и вызывают развитие иммунного ответа. 1. Врождённые антигены (головной мозг, роговица, передняя камера глаза, хрусталик, стекловидное тело, сетчатка глаза, семенные канальцы, фолликулы щитовидной железы – «забарьерные органы», подкожная жировая клетчатка, волосяные луковицы, рубцовая ткань, эмбриональные белки). 2. Приобретённые антигены (ожоговые, лучевые и др.). 3. Перекрёстнореагирующие антигены (гетероантигены) – общие для человека и микроорганизмов.

Антигены тканевой совместимости (гистосовместимости) В 1950-х гг. у человека на мембранах лейкоцитов крови были выявлены антигены, которые получили название HLA («Human leukocyte antigens» - человеческие лейкоцитарные антигены) 1. Позже было установлено, что данные АГ присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток человеческого организма; 2. Наборы HLA у каждого человека индивидуальны и обусловливают несовместимость тканей при пересадках между индивидуумами; 3. В настоящее время более общепринятым является название «Антигены главного комплекса гистосовместимости» (Major histocompatibility complex - MHC); 4. Антигены MHC (HLA) подразделяются на три класса: MHC-I, MHC-II и MHC-III (в хронологическом порядке открытия).

Функции системы MHC 1. Взаимодействие всех иммунных клеток организма (компоненты MHC – мембранные рецепторы) 2. Регуляция иммунного ответа 3. Распознавание своих и чужеродных клеток 4. Запуск и реализация иммунного ответа

Комплекс генов MHC (главного комплекса гистосовместимости человека) компактно расположен на коротком плече 6-й аутосомной хромосомы, занимает 3500 kb (тысяч пар оснований) и содержит более 220 генов. Расположение комплекса генов MHC на 6 хромосоме человека Гены главного комплекса гистосовместимости человека подразделяются на области A, B, С, D и обозначаются как MHC-А, MHC-В MHC- С и MHC-D, которые достаточно полиморфны и имеют варианты (аллели) и подварианты.

Номенклатура антигенов MHC Название антигена MHC соответствует наименованию гена, кодирующего его синтез. Название антигена MHC соответствует наименованию гена, кодирующего его синтез. Оно состоит из латинской буквы и цифры, например, B-27. Оно состоит из латинской буквы и цифры, например, B-27.

Молекулы MHC I класса

Белки MHC I класса 1. Находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток организма 2. Являются мембранными рецепторами 3. Состоят из двух полипептидных цепей: тяжёлой α-цепи и лёгкой β-цепи 4. α-цепь заякорена в цитоплазматической мембране клетки-носителя, β-цепь нековалентно связана с α-цепью 5. α-цепь имеет три домена: ά 1, ά 2 и ά 3 (в этих участках молекула изменчива)

6. MHC-антигены I класса кодируются генами локусов A, B, C и являются трансплантационными антигенами.

Молекула MHC I класса состоит из одной тяжёлой цепи (45 к Да), образующей три домена: ά 1, ά 2 и ά 3, и несвязанного с мембраной клетки β 2 - микроглобулина (12 к Да), который ассоциирован с тяжёлой цепью за счёт нековалентных взаимодействий.

Молекулы MHC II класса

Белки MHC II класса 1.Находятся, преимущественно, на мембранах иммунокомпетентных клеток (дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т- и В- лимфоцитов) 2. Они состоят из двух разных полипептидных цепей: тяжёлой (α) и лёгкой (β) 3. Каждая из цепей образует по два домена и заякорена в цитоплазматической мембране клетки- носителя 4. MHC-антигены II класса кодируются генами локусов DR, DP, DQ 5. Они участвуют во взаимодействии иммуноцитов, распознавании антигенов, обеспечивают функционирование иммунной системы, контролируют силу иммунного ответа

Молекулы MHC класса II представляют собой трансмембранные гетеродимеры, состоящие из двух разных пептидных цепей – тяжёлой (α, 30 – 34 к Да) и лёгкой (β, 26 – 29 к Да), каждая из которых образует по два домена и заякорена в цитоплазматической мембране клетки.

Молекулы MHC III класса

Являются компонентами системы комплемента, цитокинами, белками теплового шока и находятся в плазме крови и в тканевой жидкости в растворённом виде.

Благодарю за внимание!