ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРОКСИСОМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ПРИМЕРЕ СИНДРОМА ЦЕЛЬВЕГЕРА Выполнили: студенты 1 курса лечебного факультета группы 1106 Острожинский Я.А., Казаровец Е.А. Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Новик Татьяна Петровна БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА БИОЛОГИИ Г. МИНСК, 2019

Цель и задачи научной работы Целью данной работы является изучение этиологии, диагностики и лечения пероксисомных заболеваний на примере синдрома Цельвегера. Основные задачи научной работы: 1. изучить классификацию, причины, генетику и патогенез пероксисомных заболеваний; 2. охарактеризовать диагностику и лечение пероксисомных заболеваний; 3. дать характеристику этиологии и патогенеза синдрома Цельвегера; 4. охарактеризовать диагностику, клинику и лечение синдрома Цельвегера.

Пероксисома как клеточная органелла Пероксисома – обязательная органелла эукариотической клетки, ограничена мембраной и содержит большое количество ферментов, катализирующих ОВР. Присутствует во всех клетках, за исключением зрелых эритроцитов. В этой окруженной однослойной мембраной органелле локализуется более 50 ферментов. Некоторые функции пероксисом: Окисление жирных кислот; Построение миелиновой оболочки нервных волокон; Разрушение токсичных соединений; Синтез желчных кислот, холестерина; Участие в метаболизме фетановой кислоты; Фотодыхание и др.

Что такое пероксисомные заболевания? Пероксисомные заболевания - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением либо структуры пероксисом, либо функции одного из ферментов, в норме локализованных в этих клеточных органеллах. Такие дефекты, обусловливающие тяжелую детскую патологию, встречаются чаще и имеют более широкий фенотипический спектр, чем полагали раньше. К этой группе относятся синдром Цельвегера, ризомелическая точечная остеохондродисплазия, неонатальная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума (младенческая форма), акаталазия и др. К концу 90-х описано 18 нозологических форм. Различают 3 типа пероксисомных заболеваний: 1. генерализованные с измененным числом пероксисом (синдром Цельвегера); 2. с неизмененным числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (Цельвегер-подобный синдром); 3. с неизмененным числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (болезнь Рефсума).

Заболевание Пероксисомы в печени Дефект пероксисомных ферментов Синдром Цельвегера Отсутствуют Адренолейкодистрофия новорожденных Небольшое количество/отсутствуют Генерализованные дефекты Болезнь Рефсума младенцев Небольшое количество/отсутствуют Точечная хондродисплазия тазобедренного сустава Имеются, структура аномальная Синтез плазмалогена, оксидазы витана, отсутствие процессинга тиолазы Цельвегер-подобный синдром Имеются, структура нормальная Окисление сверхдлинноцепочечных жирных кислот, синтез желчной кислоты, синтез плазмалогена Заболевание Пероксисомы в печени Дефект пероксисомных ферментов Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия Имеются, структура нормальная Белок адренолейкодистрофии Псевдоадренолейкодистрофия новорожденных Имеются, структура аномальная Ацетил-кофермент А- оксидаза Псевдосиндром Цельвегера Имеются, структура аномальная Тиолаза Дефект бифункционального фермента Имеются, структура нормальная Бифункциональный белок Заболевание Пероксисомы в печени Дефект пероксисомных ферментов Болезнь Рефсума Неизвестно Оксидаза фитиновой кислоты Псевдохондродисплазия тазобедренного сустава Неизвестно Синтез плазмалогена Ди-(три-)гидрохолестановая ацидемия Неизвестно Синтез желчной кислоты Мевалоновая ацидурия Неизвестно Синтез холестерина

За исключением сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии (X-АЛД), все пероксисомные болезни, перечисленные в табл. 1, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее распространена именно Х-АЛД, которая встречается с частотой 1: Суммарная частота всех остальных пероксисомных болезней составляет 1: Нарушения биогенеза пероксисом обусловлены генетическими дефектами доставки в них белков. Эти нарушения подразделяют на 11 групп комплементации, причем для 10 из них молекулярные дефекты известны. Такие генетические дефекты лежат в основе заболеваний, которые получили свои названия еще до выяснения их связи с пероксисомами: синдром Цельвегера (СЦ), неонатальная адренолейкодистрофия (НАЛД), младенческая болезнь Рефсума (МБР) и ризомелическая точечная хондродисплазия (РТХ). В настоящее время считают, что первые три из них отражают разную тяжесть одной и той же патологии. Самой тяжелой ее формой является СЦ, а самой легкой - МБР. РТХ занимает промежуточное положение. Мутации, приводящие к полному отсутствию импорта, обычно обусловливают фенотип СЦ, тогда как миссенс-мутации, при которых импорт в какой-то степени сохраняется, определяют более легкие фенотипы. РТХ ассоциирована с дефектом гена РЕXI, кодирующего доставку белков направляющей последовательностью PTS2. Менее тяжелые дефекты этого гена, не полностью блокирующие импорт, обусловливают и более легкие проявления, напоминающие классическую болезнь Рефсума.

Диагностика пероксисомных заболеваний За исключением гипероксалурии типа I, все пероксисомные болезни можно диагностировать пренатальной, в I или II триместре беременности. Пренатальную диагностику осуществляют с помощью тех же исследований, что и постнатальную, используя биоптаты ворсин хориона или амниоциты. При обследовании около 300 беременных женщин точный пренатальный диагноз удалось установить более чем в 60 случаях. Повторный риск рождения больного ребенка составляет 25%. Поэтому родителей необходимо информировать о возможности пренатальнойй диагностики. Можно также идентифицировать гетерозигот по Х-АЛД и тем заболеваниям, для которых известны молекулярные дефекты.

Диагностика пероксисомных заболеваний Признаки нарушения биогенеза пероксисом, выявляемые при лабораторных исследованиях: Снижение числа и полное отсутствие пероксисом; Присутствие каталазы в цитозоль; Нарушение синтеза и снижение тканевого уровня плазмалогенов; Нарушение окисления и чрезмерное накопление жирных кислот с очень длинной цепью; Нарушение окисления и зависимое от возраста накопление фитиновой кислоты; Нарушение некоторых этапов образования желчных кислот и накопление промежуточных продуктов их синтеза; Нарушение окисления и накопление L-пипеколиновой кислоты; Повышенная экскреция дикарбоновых кислот с мочой.

Лабораторная диагностика пероксисомных заболеваний Лабораторные исследования при пероксисомных болезнях по уровню сложности можно разделить на три уровня. Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Действительно ли имеется пероксисомная болезнь? Масс-спектрометрические методы Какова конкретная природа пероксисомной болезни? Каковы молекулярные дефекты нарушений биогенеза пероксисом? Основные биохимические изменения Клинические проявления Выяснение природы молекулярных дефектов

Лечение пероксисомных заболеваний Наиболее эффективно лечение классической болезни Рефсума, при которой назначают диету, лишенную фитиновой кислоты. При относительно легких формах нарушения биогенеза пероксисом наибольшего успеха достигают при одновременном участии разных специалистов уже на самых ранних этапах лечения: проводят физиотерапию и профессиональную реабилитацию; используют слуховые аппараты; создают специальную сферу общения; обеспечивают нужное питание и помогают семье больного. Большинство больных остаются глубокими инвалидами, но некоторым удается привить навыки самообслуживания и поддерживать их в стабильном состоянии на протяжении многих лет.

Этиология и патогенез синдрома Цельвегера Синдром Цельвегера – тяжелое наследственное заболевание. Среди врачей также носит название серебро гепаторенальный синдром. Главной причиной болезни считается нехватка пероксисом в тканях организма. Случаи синдрома Цельвегера составляют 80% от всех тех, которые страдают на нарушение пероксисомного биогенеза. Данная болезнь считается смертельной. Она передается по аутосомно-рецессивному типу. Передается только наследственно. Поэтому основной причиной синдрома Цельвегера считается изменение в генетическом коде, а именно - мутации в генах пироксенов PEX 1,2,3,5,6 и 12. Рис.1 Ребенок с синдромом Цельвегера

Диагностика и клиника синдрома Цельвегера Основные патогномоничные симптомы: Мышечная гипотония в тяжелой форме; Слишком вялое сосание материнской груди; Низкие рефлексы сухожилий; Нистагмы, судороги, контрактуры, желтуха; Гепатомегалия, гидроцефалия, лизэнцефалия, полимикрогирия; Холестаз, стеаторея, кисты в печени и почках; Нейросенсорная глухота, аномалии развития скелета; Нарушения зрения, задержка в росте и развитии; Недостаточное психомоторное развитие и др. Болезнь начинает развиваться еще в неонатальном периоде. Первые признаки синдрома Цельвегера проявляются уже с самого рождения. Вес новорожденного, больного на данную тяжелую болезнь, не превышает 2500 грамм. Строение лица довольно характерно для заболевания и отличается дисморфизмом. Все больные страдают на нарушение развития головного мозга. Могут проявляться пороки сердца и наружных половых органов.

Диагностика и клиника синдрома Цельвегера Предположение на синдром Цельвегера можно поставить после обычного физического осмотра врачом. Но подтвердить серьезный диагноз можно только после проведения полноценного биохимического анализа. Стоит понимать, что биогенез пероксисом нарушается у больных на синдром Цельвегера из-за мутаций в одном из тринадцати известных генов (PEX). Именно они кодируют пероксисомы. Если хотя бы в одном из этих генов проявляется мутация, то это приводит к аномалии биогенеза пероксисом. Для подтверждения диагноза необходимо провести биохимический анализ. Иногда врач может порекомендовать пройти анализ на последовательность тринадцати генов PEX. Чтобы обнаружить перисильвиарную полимикрогирию, а также некоторые другие пороки развития головного мозга при синдроме Цельвегера иногда используют МРТ. Среди самых популярных методов дифференциальной диагностики стоит выделить синдром Ушера 1 и 2, некоторые основные нарушения биогенеза пероксисом, поиск дефектов одного из ферментов в процессе бета-окисления жирной кислоты в пероксисомах. Во время беременности, если врач заподозрит возможность развития у плода синдрома Цельвегера, можно провести пренатальнойе исследование амниоцитов, а также специальный анализ биопсии ворсин хориона на существование жирных кислот со слишком длинными цепочками. Также проводится анализ синтеза плазмелогена. Если оба анализа показали аллельные гены, которые могут вызвать синдром, стоит провести исследование ДНК с помощью пренатальнойй диагностики, а также диагностику генов (предимплантационную). Так как синдром Цельвегера является заболеванием аутосомно-рецессивного типа, его можно диагностировать с помощью генетического консультирования.

Лечение синдрома Цельвегера К сожалению, лекарств от синдрома Цельвегера на сегодняшний день не существует. Можно использовать некоторые медицинские препараты, чтобы контролировать судороги. Как правило, для этой цели подходят обычные противоэпилептические средства. Чтобы облегчить последствия печеночную печеночной коагулопатии, можно давать назначают витамин К, а при развитии холестаза в некоторых случаях можно использовать используют жирорастворимые витамины. Иногда необходимо устанавливать специальную гастростомическую трубку, чтобы заменить недостающие калории. Необходимо ограничить потребление тех продуктов, в составе которых есть большое количество фитиновой кислоты (коровье молоко). Младенцам с тяжелым развитием гепатопатии необходимо давать холевую, желчную и хенодезоксихолевую кислоты. Это поможет снять болевые ощущения. Так как докозагексаеновая кислота не синтезируется организмом у больных на синдром Цельвегера, её также необходимо доставлять штучным путем. Профилактика синдрома Цельвегера основана, прежде всего, на правильной генетической консультации молодой семьи, а также на проведении различных методов пренатальнойй диагностики. Если лица с пероксисомными болезнями будут выявлены своевременно, это позволит провести все необходимые лечебные методы, которые помогут предупредить развитие нарушений в ЦНС и других системах организма. Как правило, больные синдромом Цельвегера не живут очень долго. Смерть наступает обычно через шесть месяцев после рождения. В некоторых редких случаях младенцы могут доживать до одного года.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!