Обмен веществ в эритроцитах

План Химический состав эритроцита. Эритроцитарные энзимопатии. Характеристика структуры гемоглобина. Синтез гема и глобина. Порфирии. Виды гемоглобина. Гемоглобинозы. Распад гемоглобина. Образование билирубина и продуктов его обмена. Характеристика прямого и непрямого билирубина. Классификация желтух. Диагностическое значение определения прямого и непрямого билирубина.

Химический состав эритроцита Состав эритроцита: 65% - вода, 33% - гемоглобин, 2% - негемоглобиновые белки, липиды, гултатион, 2,3-дифосфоглицерат. Ферменты эритроцитов: все ферменты гликолиза и пентозного цикла, аденилатциклаза, СОД, кислая фосфатаза, аденозиндезаминаза, АЛТ, каталаза.

Эритроцитарные энзимопатии Недостаточность Г-6-ФДГ в эритроцитах возникает из-за замены аминокислоты в структуре фермента, 1/20 человечества имеет этот дефект, чаще встречается у мужчин, возникают острые гемолитические кризы и гемолитическая анемия.

Характеристика структуры гемоглобина Гемоглобин – глобулярный белок, железосодержащий хромопротеин. В состав гемоглобина входят 574 аминокислоты. Молекулярная масса гемоглобина – Гемоглобин состоит из 4 цепей белка глобина и четырёх гемов.

Гем Гем - это соединение циклического тетрапиррола – порфирина с железом. Атом железа имеет 6 связей: четыре – с атомами азота пиррольных колец, пятая – с гистидином, шестая – для связывания с кислородом.

Биосинтез гема Глицин δ-аминолевулинат- синтеза δ-аминолевулиновая кислота Сукцинил-КоА H 2 N-CH 2 -COOH

Вторая стадия биосинтеза гема порфобилиноген – синтеза порфобилиноген

Из четырёх молекул порфобилиногена через ряд реакций синтезируется гем: Порфобилиноген Уропорфириноген III Копропорфириноген III Протопорфириноген Протопорфирин IX Гем от ферритина

Регуляция синтеза гема Синтез гема - энергозависимый процесс. Стимуляторы синтеза: ионы железа, ионы меди, витамин В 12. δ-Аминолевулинатсинтеза активируется стероидами и ингибируется гемом. Эритропоэтин (синтезируется в печени) стимулирует синтез ферментов образования гема.

Порфирины Пигменты порфирины синтезируются в ходе образования хромопротеинов (гемоглобина). Выделяются с мочой, калом, желчью. В норме с мочой выделяется 150 мкг порфиринов в сутки. Порфиринурия – увеличенное выделение порфиринов с мочой.

Первичные порфирии - врождённые расстройства синтеза гема, обусловленные недостаточностью фермента, участвующего в его образовании. Болезнь Гюнтера Болезнь Гюнтера – врождённая порфирия: блок синтеза гема. С мочой выделяются уро- и копропорфирины. Клинические проявления: красная моча, розовые зубы, фотодерматоз, гемолитическая анемия, спленомегалия. Острая порфирия Острая порфирия – блок превращения порфобилиногена в полипирролы. С мочой выделяются порфобилиноген и аминолевулинат. Клинические проявления: острые приступы с абдоминальными и неврологическими симптомами. Вторичные порфиринурии возникают при циррозе печени, болезнях крови, аллергиях.

Глобин Глобин - белок типа альбуминов, синтезируется в нормобластах состоит из четырёх полипептидных цепей: 2α -цепи по 141 АМК, 2β -цепи по 146 АМК. содержит много гистидина. Первичная структура – последовательность АМК, соединённых пептидной связью. Вторичная структура – а-спираль. Спирализованные неподвижные участки (70%) прерываются подвижными неспирализованными. Третичная структура – глобулярный белок. Четвертичная структура – белок состоит из 4 х полипептидных цепей, уложенных относительно друг друга. С каждой цепью связан один гем.

Гемоглобин Гемоглобин имеет 4 специфических центра связывания: с кислородом, с ионами водорода, с С0 2, с 2,3 – дифосфоглицератом. 2,3 – дифосфоглицерат образуется из глюкозы. 2,3 –ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, так как сам присоединяется к гемоглобину.

Виды гемоглобина В крови взрослого содержатся 3 вида гемоглобина: HbA 1 – 96%, HbA 2 – 2,5%, HbF – 1,5%. Виды гемоглобина различны: по АМК составу, по электрофоретической подвижности, по физико-химическим свойствам. В глобине по структуре аминокислот различают 5 типов цепей: α-, β-, δ-, γ-, ε -. HbA 1 - 2α, 2β, HbA 2 –2α, 2δ, HbF – 2α, 2γ.

Виды гемоглобина Гемоглобин Говера (Hb 2α, 2 ε ) синтезируется в первые 3 месяца внутриутробной жизни. Фетальный гемоглобин кровь новорожденного содержит 80% HbF, образуется после трёх месяцев внутриутробного развития, имеет более высокое сродство к кислороду, так как слабее связывает ДФГ, менее устойчив к действию окислителей, легко превращается в метгемоглобин, более устойчив к щелочной денатурации, в первые месяцы постнатальной жизни заменяется на HbA. Существует более 150 вариантов аномальных гемоглобинов. Появляются в крови из-за мутаций генов.

Замены аминокислот в аномальных гемоглобинах человека тип гемоглобина Состав пептидных цепей Нормальный остаток и его положение в цепи Замена A12α, 2β A22α, 2δ С2α, 2βГлу 6 в β-цепи Лиз Dα2α, 2βГлу 23 в α-цепи? Dβ2α, 2βЛей 28 в β-цепи Глу E2α, 2βГлу 26 в β-цепи Лиз F2α, 2γ G2α, 2βГлу 43 в β -цепи Ала GpH2α, 2βАсп 68 в α-цепи Лиз H4β I2α, 2βЛиз 16 в α-цепи Асп M2α, 2βВал 67 в β-цепи Глу O2α, 2βГлу 116 в α -цепи Лиз S2α, 2βГлу 6 в β-цепи Вал

Гемоглобинозы – заболевания гемоглобинов. Гемоглобинозы: гемоглобинопатии, талассемии. Гемоглобинопатии – болезни, в основе которых лежит наследственное изменение структуры цепи нормального гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия – результат мутации. В HbS гул в шестом положении с N-конца заменена на валин в β-цепях гемоглобина. Эритроциты приобретают форму серпа. Возникает стаз крови, гемолиз.

Талассемии Талассемия – генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина Различают : α-, β-, γ- талассемии. Болезнь Кули (β- талассемия) гемолитическая анемия, страдает синтез гема и метаболизм железа, снижено количество НbА 1, повышено количество НbА 2 и HbF.

Распад гемоглобина Срок жизни эритроцита – 120 дней В сутки у человека обновляется 6 г Нb. Распад гемоглобина происходит в микросомальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток печени, селезенки и костного мозга.

Распад гемоглобина В сутки образуется мг билирубина. Гемоглобин вердоглобин биливердин IXa Билирубин – 35 мг разрыв цикла потеря глобина, железа биливердин редуктаза

Распад гемоглобина в тканях

Распад вердоглобина Вердоглобин глобин + Fe + 2+ биливердин

Распад биливердина биливердин билирубин биливердин редуктаза

Характеристика прямого и непрямого билирубина Непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин: нерастворим в воде, хорошо связывается с липидами, токсичен, даёт непрямую реакцию с диазореактивом Эрлиха (после обработки сыворотки крови спиртом), связан с альбумином. Токсичность непрямого билирубина: снижает потребление кислорода, повреждает мембраны, снижает активность дегидрогеназ, замедляет пробег электронов, разобщитель.

Метаболизм билирубина в печени Этапы: поглощение билирубина клетками печени, конъюгация билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, секреция билирубина в желчь.. билирубин

Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин поступает из печени в желчный пузырь, растворим в воде, нетоксичен, реагирует с диазореактивом прямо, сразу выделяется с мочой, легко проходит через мембраны, В норме содержание общего билирубина в крови 1,7-20,5 мкмоль /л: 25% от общего билирубина в крови приходится на прямой билирубин (0,96-5,1 мкмоль /л). 75% от общего билирубина составляет непрямой билирубин (1,7-17,1 мкмоль /л).

Метаболизм прямого билирубина Секреция прямого билирубина в желчь идёт с помощью механизма активного транспорта. В кишечнике под действием бактериальных ферментов идёт гидролиз глюкуронидов. Из билирубина образуется уробилиноген. В норме большая часть бесцветных уробилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры окисляется в стеркобилин. Часть уробилиногена снова всасывается и попадает в печень через воротную вену, где расщепляется до дипирролов Часть уробилиногена всасывается в кишечнике через геморроидальные вены в общий кровоток и выделяется с мочой в виде пигмента уробилина. В норме выделяется мг уробилина в сутки. При патологии (болезни печени, гемолиз) происходит накопление непрямого билирубина, уробилин мочи увеличен.

Классификация желтух. Диагностическое значение определения прямого и непрямого билирубина. Желтуха появляется при уровне билирубина в крови более 34 мкмоль/л.

Гемолитическая желтуха Возникает при: врождённых и приобретённых гемолитических анемиях, интоксикациях ядами, фосфором, лекарствами, переливании крови. Усилен распад эритроцитов. гемолиз эритроцитов

Печёночная желтуха Возникает при: вирусных гепатитах, токсическом поражении печени, циррозах, паразитарных заболеваниях печени. Клинические проявления: цитолиз, возникают сообщения между желчными путями, кровеносными сосудами, повреждаются стенки желчных ходов, возникают тромбы – препятствия для желчи.

Механическая желтуха Возникает при: опухолях, желчнокаменной болезни. Клинические проявления: увеличение правой почки, рубцовые тяжи, препятствия оттоку желчи, поступившей из печени в желчные протоки.

параметр Гемолитическаяпечёночная Механическая билирубин свободный свободный, связанный связанный цвет кожи лимонно-жёлтый оранжевый зеленовато-серый зуд нет может быть Есть печень не увеличена умеренно увеличена увеличена из-за застоя желчи печёночные пробы не изменены нарушены не изменены селезёнка увеличена Может быть увеличена не увеличена билирубин в моче нет Есть билирубин и желчные пигменты моча цвета «пива» уробилин в моче повышен нет кал много стеркобилина нормальный или светлый светлый, так как нет стеркобилина, много жирных кислот Классификация желтух

Регуляция плазменного протеолиза гемокоагуляция ренин-ангиотензиновая система калликреин-кининовая система комплемента фибринолиз

Калликреин-кининовая система Кинины пептиды, местные гормоны, освобождаются из неактивных предшественников (кининогенов), присутствующих в межтканевой жидкости ряда тканей и в плазме крови. Важнейшие кинины плазмы крови: брадикинин, каледин, метионин-лизин-брадикинин.

Схема превращений основных компонентов калликреин-кининовой системы высокомолекулярный кининоген фактор Хагемана, плазмин, трипсин, адреналин, урокиназа сдвиг рН в кислую среду Кинины: метил-лизин-брадикинин каледин (лизин-брадикинин) брадикинин калликреин калликреиноген

Эффекты кининов гипотензивный, повышают проницаемость сосудов, вызывают боль в заушной области, увеличивают приток крови к верхней части туловища, регулируют тонус гладко-мышечных волокон, передача сигнала в нервном синапсе, кооперативные эффекты с простагландинами, участие в развитии воспаления.

В норме кининов в плазме мало (3 нг/мл) Повышается концентрация кининов при шоке, воспалении, сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии ЖКТ, опухолях, ожоговой болезни сепсисе.

Функции плазменного калликреина атака кининогена и активация БАВ, активирует плазминоген, активирует компоненты комплемента, активирует гемокоагуляцию (XII XIIA), активирует фибринолиз, активирует проренин, мощный регулятор в образовании кининов и ангиотензинов, участвует в процессинге БАВ: атриоуретического пептида, опиоидных пептидов, участвует в обмене ЛПНП, участвует в выделении протеаз из нейтрофилов.

Основные эффекты брадикинина вызывает дилатацию резистивных сосудов, снижает артериальное давление, увеличивает скорость локального кровотока, повышает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, обладает прямым сосудорасширяющим эффектом в коронарных сосудах, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, инициирует болевые ощущения, стимулирует выработку эндотелием сосудов соединений (простациклина, монооксида азота), стимулирует миграцию лейкоцитов в зону воспаления, стимулирует синтез простагландинов, обладает инсулиноподобным эффектом.