Тема: Мінливість Лектор: доцент кафедри медичної біології, к.м.н. Бігуняк Тетяна Володимирівна

Мета лекції Вивчити основні види мінливості, мутагенні та тератогенні фактори для людини

Актуальність теми Особливістю виду Homo sapiens є надзвичайно великий діапазон коливань морфологічних, фізіологічних, біохімічних, імунологічних та інших ознак і властивостей (у тому числі і патологічних), обумовлених різними формами мінливості. Мінливість є причиною існування конституційних та екологічних типів і рас людей. Окрім того, людина своєю діяльністю і способом життя суттєво визначає і індивідуалізує екологічні чинники, а відтак і індивідуальний прояв ознак і властивостей, включаючи патологічні. За таких умов лікарю важливо знати сутність, форми, механізми та чинники мінливості для діагностики, лікування і профілактики захворювань.

Основні питання лекції: 1. Мінливість та її форми: 1.1. Модифікаційна мінливість 1.2. Комбінативна мінливість 1.3. Мутаційна мінливість 2. Мутагенні та тератогенні фактори 3. Види мутацій 4. Природній та штучний антимутагенез

Мінливість – це властивість всіх живих організмів набувати нових ознак в процесі індивідуального розвитку (онтогенезу). За механізмами виникнення мінливість поділяють на: 1) неспадкову (модифікаційну, фенотипову), 2) спадкову (комбінативну та мутаційну).

Порівняльна характеристика спадкової та неспадкової мінливості ВластивістьНеспадкова (модифікаційна)Спадкова Об'єкт змінФенотип у межах норми реакціїГенотип Фактор виникненняЗміни умов навколишнього середовища Рекомбінація генів внаслідок злиття гамет, кросинговеру та мутацій Успадковування ознак Не успадковується (лише норма реакції) Успадковується тільки в статевих клітинах (гаметах) Значення для особини Адаптація до умов навколишнього середовища, підвищення життєздатності Корисні зміни призводять до виживання, шкідливі - до загибелі Значення для видуСприяє виживаннюПризводить до появи нових популяцій, видів в результаті дивергенції Роль в еволюціїАдаптація організмівМатеріал до природного відбору Форма мінливостіГруповаІндивідуальна, комбінована ЗакономірністьСтатистична (варіаційний ряд)Закон гомологічних рядів спадкової мінливості

Модифікаційна мінливість – це неспадкові зміни фенотипу, що відбуваються під впливом факторів довкілля Ознаки модифікаційної мінливості: Більшість модифікацій мають масовий адаптивний характер. Модифікації можуть зникати протягом життя особини, якщо припиняється дія фактора, який їх спричинює. Певні модифікаційні зміни, які виникають переважно на ранніх етапах онтогененезу можуть зберігатися протягом усього життя особини, але не успадковуються.

Модифікації не успадковуються, але успадковується норма реакції (межі, в яких змінюється фенотип при даному генотипі). У людини є: 1) широка норма реакції (маса тіла, пігментація шкіри, ступінь розвитку скелетних мязів); 2) вузька норма реакції (pH, концентрація K +, Na +, Ca 2+ в крові); 3) однозначна норма реакції (групи крові за системою АВО, колір райдужної оболонки ока, волосся). Для вивчення норми реакції використовують генетично однорідний матеріал, який поміщають в різні умови зовнішнього середовища.

Монозиготні близнята Однорідним матеріалом у людини є монозиготні близнята

Монозиготні близнята Такі близнята завжди однієї статі, мають 100 % однакових генів у дизиготних близнят 50 % генів спільних

Близнюковий метод використовується для оцінки впливу спадковості і середовища на розвиток ознак. Співставляють ознаку в парах монозиготних і дизиготних близнят. Пара близнят є конкордантною, якщо дана ознака є в обох партнерів і дискордантною, якщо тільки в одного. Співпадіння значення конкондантності в парах монозиготних і дизиготних близнят свідчить про переважання факторів зовнішнього середовища в розвитку даної ознаки.

БЛИЗНЮКОВИЙ МЕТОД Ознаки Конкордантність в % MZDZ Група крові (АВО)10046 Колір очей99,528 Олігофренія94,542,6 Папілярні візерунки9240 Кір9894 Епідемічний паротит 8274

Комбінативна мінливість обумовлена комбінацією і рекомбінацією спадкових факторів у генотипі Основні механізми комбінативної мінливості: 1) кросинговер (рекомбінація генів між гомологічними хромосомами в профазі I мейозу);

Комбінативна мінливість обумовлена комбінацією і рекомбінацією спадкових факторів у генотипі, має місце при статевому розмноженні

Основні механізми комбінативної мінливості: 1) кросинговер (рекомбінація генів між гомологічними хромосомами в профазі I мейозу); 2) незалежне розходження гомологічних хромосом в анафазі I мейозу; 3) випадкове поєднання батьківських гамет при заплідненні.

Комбінативна мінливість

СИСТЕМИ ШЛЮБІВ 1. Рандомізований шлюб (панміксія) – не вибірковий шлюб. 2. Аутбридінг (неспоріднений шлюб) – шлюб між особинами, що не знаходяться в родинних звязках 3. Інбридінг – між особинами, що є родичами: · інцестний шлюб – між людьми I ступеня родинності; · родинні (кровноспоріднені) шлюби – між людьми II, III ступенів родинності. 4. Асортативні шлюби – це вибіркові шлюби: · позитивні – шлюби між особинами з однаковими фенотипами за певною ознакою; · негативні – шлюби між особинами з різними фенотипами за певною ознакою.

Людина, яка вдало одружилася отримує крила, невдало – кайдани (Франклін) Медичне значення різних систем шлюбів: 1. В родинних шлюбах серед нащадків збільшується кількість гомозигот, в тому числі рецесивних. Зростає частота спадкових захворювань, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. 2. При аутбридінгу (неспоріднених шлюбах) – зростає рівень гетерозиготності, що часто приводить до підвищення життєздатності.

Мутаційна мінливість – це спадкова мінливість, обумовлена зміною генетичного матеріалу на різних генетичних рівнях. В залежності від причини, мутації поділяють на: спонтанні – виникають в природних умовах без спеціального впливу незвичайних агентів (наприклад, гемофілія); індуковані – виникають під впливом на організм відомих факторів довкілля (мутагенів)

За локалізацією мутації поділяють на: 1. Генеративні – зміни в спадковому матеріалі гамет або клітин, з яких утворюються гамети. Якщо ці гамети беруть участь у заплідненні, то такі мутації передаються із покоління в покоління. 2. Соматичні – мутації, що виникають у соматичних клітинах, вони передаються тільки нащадкам цих клітин, тобто не виходять за межі даного організму при статевому розмноженні. Соматичні мутації, що виникають в ембріональному розвитку спричинюють генетичну мозаїчність організму.

Мутації поділяють на:

Класифікація мутагенів: 1) фізичні: іонізуюче випромінювання (радіаційний мутагенез), УФ-опромінення, дія екстремальних температур; 2) хімічні: колхіцин, формалін, гербіциди, пестициди, алкоголь, ліки, консерванти; 3) біологічні: віруси, бактерії, гельмінти. Носії мутацій називаються мутантами (організми, які зазнали фенотипового вияву мутації).

Фізичні мутагени О сновна роль у дії УФ-випромінювання на клітини належить, хімічним змінам у ДНК: піримідинові основи (головним чином тимін) при поглинанні квантів УФ-випромінювання утворюють димери, що перешкоджають нормальному подвоєнню ДНК при підготовці клітини до поділу. Це може призводити до загибелі клітин або мутацій. Спадкове захворювання - пігментна ксеродерма обумовлено мутаціями генів, контролюючих темнову репарацію ДНК. Власний мутагенний ефект екстремальних температур не доведений. Однак дуже низькі або дуже високі температури порушують розподіл клітини (виникають геномні мутації). Екстремальні температури посилюють дію інших мутагенів, оскільки знижують ферментативну активність репараційних систем.

Пігментна ксеродерма В основі захворювання лежить генетично обумовлена недостатність ферментів УФ- ендонуклеази і полімерази-1, які відповідають за відновлення ДНК після її пошкодження УФ- променями. У зв'язку з цим у хворих після перебування в умовах підвищеної сонячної радіації розвиваються ураження шкіри та очей. Частота: 1 випадок на 250 тис.чоловік, найвища захворюваність відзначається середовища населення країн Середнього Сходу та Середземноморського узбережжя Африки.

У 75% випадків початок захворювання припадає на перші 6-12 місяців життя. Хвороба проявляється навесні або влітку, як тільки дитина потрапляє під інтенсивний вплив сонячних променів. В окремих випадках початкові прояви пігментної ксеродерми спостерігаються у пацієнтів віком років і навіть на 65-му році життя. У перебігу захворювання виділяють 5 послідовних стадій: 1)ерітематозну 2) гіперпігментації 3) атрофічну 4) гіперкератичну 5) стадію злоякісних пухлин

Тератогени (грец. teratos – виродок, потвора) – фактори середовища, що викликають природжені вади розвитку Вади розвитку – стійкі відхилення в будові органу або цілого організму, які виникають внутрішньоутробно внаслідок порушень розвитку ембріону або плода

Тератогени Тератогенез процес формування аномалій в результаті порушень процесу ембріонального розвитку, обумовлений несприятливим впливом чинників довкілля.

Тератогени, що спричиняють вади розвитку у людини ТератогениВроджені вади Вірус краснухиКатаракта, глаукома, серцеві вади, глухота Вірус простого герпесу Мікрофтальмія, мікроцефалія, вади сітківки ТоксоплазмозГідроцефалія, мікрофтальмія АлкогольАлкогольний синдром плода Вітамін АА-вітамінна ембріопатія : маленькі вуха, гіпоплазія нижньої щелепи, щілини піднебіння, серцеві вади ТетрацикліниКоричневе забарвлення зубів, гіпоплазія зубної емалі, порушення росту кісток, катаракта Аміноглікозиди Вроджена глухота, зниження функції нирок НікотинЗатримка внутрішньоутробного розвитку, передчасні пологи, порушення поведінки

АЛКОГОЛЬНИЙ СИНДРОМ ПЛОДА (фенотип)

Чутливість до тератогенезу залежить від генотипу зародка та матері (метаболізм ліків, стійкість до інфекцій). Чутливість до тератогенів змінюється залежно від стадії розвитку на момент їхньої дії. Найчутливіший для індукції вроджених вад є період з 3 по 8 тиждень вагітності (період органогенезу) Вираженість проявів аномального розвитку залежить від дози і тривалості дії тератогену. Для тератогенів характерна певна специфічність ушкоджувальної дії на клітини та тканини, що розвиваються.

Spina bifida вживання протисудомних медикаментів; високий ступінь ожиріння; користування гарячою ванною або підвищення температури тіла до фібрильних цифр на ранніх термінах вагітності; цукровий діабет Розвиток вад невральної трубки залежить від деяких чинників з материнської сторони, що включають:

Діти з однобічною амелією та фокомелією внаслідок прийому талідоміду

Primum non nocere, seu noli nocere, seu cave ne laedas Передусім – не шкодь (хворому) або остерігайся, щоб не зашкодити Якщо це не диктується надзвичайною необхідністю, слід уникати призначення будь- яких медикаментів у першому триместрі, а впродовж усієї вагітності використовувати мінімум лікарських засобів. (Терапевтичний довідник Вашингтонського університету)

. Класифікація

. Класифікація мутаційної мінливості 1.Геномні мутації – зміна кількості хромосом в каріотипі 1.1. Поліплоїдія – збільшення кількості хромосом, кратно до гаплоїдного набору (n). Наприклад, 2n+n=3n; 2n+2n=4n 1.2. Гетероплоїдія (анеуплодія) – зміна кількості хромосом на величину, не кратну до гаплоїдного набору. Полісомія – збільшення числа хромосом, наприклад, трисомія (2n+1). Моносомія – це відсутність однієї хромосоми в каріотипі (2n-1)

Каріотип хворого із синдромом Дауна 47,ХУ,21+

Хромосомні аберації зміна структури хромосом, кількість хромосом в каріотипі при цьому не змінюється Види: 1)Делеція 2) Дуплікація 3) Інверсія 4) Транслокація

Делеція (нестача) – втрата ділянки хромосоми

Дія вірусу кору на хромосоми соматичної клітини людини (делеції)

Делеція хромосом в лейкоцитах хворого асептичним менінгітом

Дуплікація – подвоєння фрагмента хромосоми

Інверсія – зміна порядку розташування генів у хромосомі (фрагмент хромосоми повертається на 180º)

Транслокації – переміщення ділянки хромосоми іншу хромосому (міжхромосомні транслокації)

Робертсонівська транслокація центричне сполучення між собою довгих плечей акроцентричних хромосом. Так виникає транслокаційний синдром хвороби Дауна (транслокація зайвої хромосоми 21 на одну з хромосом групи D або G).

Каріотип чоловіка з транслокаційною формою синдрому Дауна 46, XY, t (15q21q)

Генні мутації (трансгенації) – зміна структури ДНК в межах гена. Якщо змінюється лише окремий нуклеотид ДНК, то мутації називаються точковими. Генні мутації не помітні під мікроскопом і виявляються за появою в потомстві зміненої ознаки, яку контролює мутантний ген.

Генні мутації (трансгенації) – Міссенс-мутація - заміна нуклеотиду в кодуючій системі гена, яка може спричиняти заміну амінокислоти в молекулі білка. Нонсенс-мутація - заміна нуклеотиду в кодуючій частині гена, що веде до утворення стоп-кодону. Генні мутації у людини спричинюють генні (молекулярні) хвороби

Генні мутації (трансгенації) –

Антимутагенез 1. Природній антимутагенез: 1) парна кількість хромосом в диплоїдному наборі (в гетерозиготи рецесивні гени не проявляються); 2) повтори деяких генів, що кодують рРНК, тРНК, гістонові білки хроматину; 3) триплетність генетичного коду; 4) виродженість генетичного коду; заміна другого нуклеотида в кодоні викликає 100 % мутацій; заміна третього нуклеотида в кодоні викликає 36 % мутацій); 5) репарація первинної структури ДНК

Антимутагенез 2. Штучний антимутагенез – застосування речовин та фізичних факторів, які знижують частоту мутацій: 1) вітамінів (С, Е, А, Р, В 9 ); 2) амінокислот (метіоніну, глутамінової кислоти); 3) серотоніну, резерпіну; 4) рослинних препаратів (китайського лимонника, жень- шеню, родіоли); 5) фізичних факторів (денне світло)

Генні мутації (трансгенації) –

Людина за допомогою науки в змозі виправити недосконалість своєї природи ( І.І. Мєчников)