ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА) ВВЫПОЛНИЛА: СТ ОМ ИБРАГИМОВА М.Б. Карагандинский Государственный Медицинский Университет Кафедра внутренних болезней 2

– опухоль лимфатической системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Рид-Штернберга (производные В-клеток герминальных центров лимфоидного фолликула) и одноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеобразном клеточном скоплении – «гранулеме», образованной смесью опухолевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена.

МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

СИСТЕМА СТАДИРОВАНИЯ ANN ARBOR (COTSWOLD МОДИФИКАЦИЯ)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГРУПП РИСКА ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

Теории возникновения лимфогранулематоза: Вирусная - лимфогранулематоз ассоциирован с вирусом Эпштейна-Барра. По крайней мере, в 20% клеток Березовского- Рида-Штейнберга находят генетический материал этого вируса, обладающего иммунодепрессивными свойствами. Генетичейская - Существует семейная форма лимфогранулематоза, что может свидетельствовать о генетической предрасположенности. Вероятность возникновения заболевания возрастает при иммунодефицитах (приобретенных и врождённых), аутоиммунных заболеваниях. Иммунологичейская - В основе лежит предложение о возможности переноса малых лимфоцитов матери в тело плода и развитие в организме реакции по типу Трансплантат против хозяина.

Патологичейская анатомия. Субстратом лимфогранулематоза считается полиморфноклеточная гранулема, образованная: 1. Лимфоцитами 2. Ретикулярными клетками 3. Нейтрофилами 4. Эозинофилами 5. Плазматическими клетками 6. фиброзной тканью. Лимфогранулематозная ткань в начале образует отдельные мелкие узелки внутри лимфатического узла, а затем, прогрессируя, вытесняет нормальную ткань узла и стирает его рисунок. Гистологической особенностью лимфогранулемы являются гигантские клетки Березовского-Штернберга

* крупные клетки диаметром 25 мкм и больше (до 80 мкм), * содержащие 2 и более овальных или круглых ядра. * Ядра часто располагаются рядом, создавая впечатление зеркального изображения. * Хроматин ядер нежный, расположен равномерно, * ядрышко крупное, четкое, в большинстве случаев эозинофильное

Распространение ЛГМ в организме. 1. Лимфогенный путь распространения (теория смежного распространения). 2. Гематогенный путь распространения. Метастазирование в этом случае происходит в органы с развитой капиллярной сетью: кости, печень, легкие. 3. Альтернативой этим теориям распространения может служить теория D. W. Smithers, (1973 год). клетки Березовского-Штернберга могут двигаться как внутри, так и вне сосудов, давая начало новым дочерним узлам в местах "восприимчивых" к клеткам

Морфологичейская классификация по гистологическим признакам и иммунофенотипу опухолевого субстрата Лимфомs Ходжкина Морфолог ичейская классификация Гистологические признаки Иммунофеноти п опухолевого субстрата Лимфоидно е истощение Отличительной чертой это варианта является нарушенный нормальный рисунок лимфоузла с диффузным ретикулиновым фиброзом. Клеточных элементов мало. Кроме типичных клеток БШ, встречаются одноядерные клетки Ходжкина, гистиоциты и плазматические клетки CD30+, CD15+, CD20-/ + (CD20+ около 20-40% случаев), CD45-, PAX5 (слабая ядерная экспрессия), BоB.1-, MUM.1+ Смешанно- клеточный вариант Основную массу опухолевой ткани составляет воспалительный инфильтрат, включающий лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и гистиоциты. Нормальный рисунок лимфоузла стерт. Клетки БШ встречаются чаще, чем при других гистологических вариантах, и имеют, как правило, два ядра с крупными ядрышками, что делает их похожими на «совиный глаз». Богатый лимфоцита ми В основном реактивные В-лимфоциты. Кроме того, обнаруживают эозинофилы и плазматические клетки. Опухолевые клетки представлены классическими клетками БШ. Тип строения опухоли может быть диффузным или нодулярным. Нодулярны й склероз (grade1 grade2) Характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие фиброзные тяжи делят узел на отдельные мелкие узелки, содержащие пролиферирующие клетки. Наружная фиброзная капсула обычно утолщена. Могут встречаться крупные одноядерные клетки Ходжкина. Неклакссич ейская лимфома ходжкина, вариант с лимфоидный м преобладанием Классически клетки БШ встречаются редко. Клеточный состав представлен лимфоцитами, гистиоцитами и «поп-корн» клетками. Очень редко в поле зрения попадают эозинофилы и нейтрофилы. Существенным отличием злокачественных клеток при классических вариантах от ЛХ с лимфоидныйм преобладанием является их иммунофенотип. CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных случаях позитивная экспрессия), BCL-6+/-, PU.1+, J- chain +, BоB.1+, MUM.1-/ +

В проекции левой доли печени визуализируется пониженной эхогенности образование с четкими контурами и неоднородной внутренней экоструктурой (отмечено маркерами). Косые взаимоперпендикулярные сечения через проекцию образования. Эхографичейская картина печени при лимфогранулематозе.

Результаты рентгенологического исследования Расширение правого контура сердца

Результаты рентгенологического исследования Рентгенограммы грудной клетки при лимфогранулематозе: расширения срединной тени, обусловленные поражением лимфатических узлов переднего средостения

Алгоритм иммуногистохимической дифференциальной диагностики классической лимфомы Ходжкина и крупноклеточных лимфом маркеры Лимфомы ЛХАККЛДBККЛПлазмобластна я лимфома PAX 5 + (большинство опухолевых клеток слабая ядерная экспрессия; около 5% PAX5- негативных случаев) -+(интенсивно) –/+ (часто слабая ядерная экспрессия) CD15+/-– (редко позитивно) -- CD30++–/+- EBER–/+--+ CD20–/+ (гетерогенная позитивная реакция) -+-

Схемы химиотерапии, используемые для лечения классической лимфомы Ходжкина. Линии терапии к ЛХОсновные схемы ХТДополнительные схемы ХТ Первая линия терапииABVD StanfordV Escalated BEACOPP COPP-ABVD VEPEMB BEACOPP-14 Вторая линия терапииEscalated BEACOPP DHAP ICE GDP Брентуксимабведотин IGEV GVDF ESHAP MINE Mini-BEAM Лечение рефрактерных /рецидивирующих форм, «bridge»-терапия Брентуксимаб ведотин Брентуксимаб+Бендамуст ин Бендамустин Новые схемы лечения или salvage-терапия или препараты в рамках клинических исследований Эверолимус Леналидомид Ниволумаб Пембролизумаб

Немедикаментозное лечение: Режим: обще охранительный. Диета: Стол 15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД В). При почечной недостаточности используется диета 7.

Особенности введения беременных с лимфомой Ходжкина: Приоритетом является здоровье матери, химиотерапия во время беременности проводится совместно гинекологами. Прерывание беременности, может и остается приемлемым методом для некоторых пациентов, появляется все больше данных об успешном ведении беременности при лечении кЛХ(Evens, Advani et al. 2011). Стадирование и оценку ответа с помощью МРТ исследования и УЗИ для минимизации облучения плода, можно избежать при необходимости, также в отдельных случаях можно отложить лечение на послеродовой период. Однако, решение необходимо принимать с осторожностью. Если проведение химиотерапии решено не откладывать, большинство авторов рекомендуют в качестве режима выбора схему ABVD (Bachanova and Connors 2008). Хотя режим ABVD и используется во всех трех триместрах беременности, потенциальный риск химиотерапии для развития плода значительно выше в первом триместре и поэтому большинство докторов будет пытаться избежать лечения в этот период. На всех этапах беременности, где возможно, необходимо избегать проведение лучевой терапии. Основные принципы: · ведение беременности при лимфоме Ходжкина совместно с акушерской и перинатальной службами; · назначение исследований и оценка ответа на лечения должно быть индивидуально рассмотрено в каждом клиническом случае, для минимизации радиационного воздействия на плод лучевыми методами диагностики; · отсрочка начала химиотерапии на послеродовой период не является стандартом. Данное решение принимается коллегиально; · химиотерапия по схеме ABVD является режимом выбора, если нет индивидуальных противопоказаний; · назначение ЛТ по возможности должно быть отложено на послеродовой период

Лучевая терапия - является важной опцией, повышающей общую эффективность лечения, позволяющий уменьшить количество курсов химиотерапии и избежать интенсивной химиотерапии в рецидиве [5] [5] Основные принципы: · доказана роль лучевой терапии при лимфоме Ходжкина, основанной на облучении только пораженных зон; · модуляция интенсивности, облучение отдельно взятого лимфоузла или области находятся на стадии исследования; · рекомендуемая суммарная доза облучения для EU- 20Гр, для EU и ADV - 30Гр. Трансплантация костного мозга Аутологичная трансплантация Применение ауто-ГСК увеличивает от 30 до 65% долгосрочную безрецидивную выживаемость при рецидивирующей ЛХ, поэтому по данным международных рекомендаций является «золотым стандартом» терапии рецидивов кЛХ. Согласно рекомендациям EBMT, ауто-ТКМ при ЛХ следует проводить в первом рецидиве, даже пациентам из благоприятной группы риска, несмотря на то, что современные методы ХТ могут предложить эффективное лечение для пациентов с рецидивирующей или резистентной ЛХ. Более подробно показания для аутологичной трансплантации при ЛХ см. «Клинические протокол: аутологичная трансплантация костного мозга»

Алгоритм отбора пациентов для мобилизации периферических аутоГСК.Отбор кандидатов для мобилизации аутоГСК складывается из двух этапов. На первом этапе учитывается количество полученных ранее курсов химиотерапии. Успешной мобилизации возможно добиться при количестве предшествующих курсов химиотерапии не более 6. Адекватность сбора периферических ГСК не зависит от возраста, пола, вовлечения костного мозга или статуса заболевания на момент мобилизации, но зависит от количества предшествующих курсов химиотерапии. Разработана формула для лимфопролиферативных заболеваний: БАЛЛЫ=n(MMC)+4n(HMC), где n-количество курсов. При результате от 0 до 15 баллов включительно, успешность мобилизации составляет 80%, при результате 25 баллов и выше успешность – 20% соответственно. Пациентам с промежуточным результатом (16-24 балла), для определения возможности адекватной заготовки рекомендовано проводить предварительный подсчет CD34+ в периферической крови. Согласно данным P.Fu et al.,2006 при количестве CD34+ в менее 2,6 х 10 6 /л вероятность успешной заготовки ГСК составляет всего 2%.

Режимы химиотерапии разделенные по уровню токсичности MMC*HMC** ABVD, CHOP, CHOP-like, флударабин Схемы химиотерапии на основе цитарабина, платино-и гемцитабин содержащие курсы и курсы с использованием мелфалана * MMC(moderately myelotoxic chemotherapy) – режимы химиотерапии с умеренной гематологической токсичностью. В эту группу относятся режимы химиотерапии, после которых не развивается гематологичейская токсичность 4 степени; **HMC(highly myelotoxic chemotherapy) - соответственно к ВМХТ отнесены курсы после которых развивается гематологичейская токсичность 4 степени (в таблице представлено разделение режимов ХТ по развитию ГТ).

ОЕРА - преднизолон, винкристин, доксорубицин, этопозид Преднизолон 60 мг/м 2/день через рот, разделен на 3 приема, дни с 1 по 15 Винкристин 1,5 мг/м 2 в/в, макс доза 2 мг, дни Доксорубицин 40 мг/м часовая инфузия, дни Этопозид 125 мг/м часовая инфузия, дни с 1 по 5 дни

СОРР – преднизолон, прокарбазин, винкристин, циклофосфамид Преднизолон 40 мг/м 2/день через рот, разделен на 3 приема, дни с 1 по прокарбазин 100 мг/м 2 день через рот, разделен на 2-3 приема, дни с 1 по 15 Винкристин 1,5 мг/м 2 в/в, макс доза 2 мг, дни 1 +8 Циклофосфамид 500 мг/м 2 60 мин. Инфузия, дни 1 +8 в/в гидротация глюкозо/солевыми растворами 3 л/м 2 за 24 часа. Старт инфузии перед началом циклофосфана и 6 часов после циклофлсфана дни После каждого цикла имеется перерыв в лечении с 16 по 28 дни. Следующий цикл начинается на 29 день. Чтобы максимально уменьшить токсичность к мочеполовому тракту назначить c уропротекторной целью Месну при каждом назначении Циклофосфана

COPDAC - преднизолон, дакарбазин, винкристин, циклофосфами Преднизолон 40 мг/м 2/день через рот, разделен на 3 приема, дни с 1 по 15 дакарбазин 250 мг/м мин инфузия, дни с 1 по 3 Винкристин 1,5 мг/м 2 в/в, макс доза 2 мг, дни 1 +8 Циклофосфамид 500 мг/м 2 60 мин. Инфузия, дни 1 +8 в/в гидротация глюкоза/солевые растворы 3 л/м 2 за 24 часа. Старт инфузии перед началом циклофосфана и 6 часов после циклофосфана

Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения. Общая схема терапии рецидива ЛХ включает: индукция (циторедукция); консолидация 1 (химиотерапия или высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК); консолидация 2 (лучевая терапия).