Выполнил: Эргашбеков Ж.М Факультет:ОМ Группа: 208 «А» АЛМАТЫ 2016 г. МЕББМ ҚАЗАҚСТАН-РЕСЕЙ МЕДИЦИНАЛЫҚ УНИВЕРСИТЕТІ НУО КАЗАХСТАНСКО- РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Ненаркотические анальгетики

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ - это обезболивающие ЛС, не включенные в перечень ПККН Отличие от наркотических: - не вызывают зависимость, - не угнетают дыхание и кашель. В РФ доля ННА ~30% фарм.рынка (в упаковках). «Ниша» - умеренная соматическая и висцеральная боль.

АНАЛЬГЕЗИЯ - обезболивание БОЛЬ (ноцицепция) - это защитная сигнальная реакция организма на повреждение, снижающая качество жизни («сторожевой пес здоровья»). Более 90% заболеваний связаны с болью. Виды боли Острая боль (до 3 месяцев) Хроническая боль (свыше 3 месяцев) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ): умеренная, выраженная. по длительности по интенсивности болевого синдрома Боли нет, Слабая, Умеренная, Сильная, Очень сильная 1 балл - ННА, 2 балла - трамадол + ННА

Причины боли 1. Соматическая боль (импульсы боли - в задние рога СМ) «телесная» - зубы, надкостница, суставы и связки, кожа, слизистые. - травматическая - воспалительная характерна постоянная боль, уменьшающаяся в покое 2. Висцеральная боль (импульсы боли - в боковые рога СМ) «внутренняя» - капсулы и стенки внутренних органов. - ишемическая - спастическая - конгестивная характерна приступообразная боль (колики). 3. Онкологическая боль (интоксикационная) 4. Нейропатическая боль (психогенная) «фантомная» - эффективен Габапентин Не существует «идеального» и универсального анальгетика.

ИСТОРИЯ Первые ННА - САЛИЦИЛАТЫ – лат. Salix alba - ива белая: лет назад: Гиппократ ( до н.э.) применил кору белой ивы при лихорадке, и боли при родах лет назад: Цельс (1 век н.э.) – описал 4 признака воспаления (боль, отек, краснота, дисфункция), и использовал при воспалении экстракт коры ивы : Сергей Боткин синтезировал салицилат и применение его при ревматизме : Феликс Хофман (химик «Bayer») синтезировал ацетилсалицилат для отца-ревматика (плохо переносящего горький вкус экстракта коры ивы) : Джон Вэйн описал механизм действия ННА – блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ, COX)

I. АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИКИ Парааминофенолы (аннелиды): гепатотоксичные Парацетамол - ингибитор ЦОГ-3 (?), ингибитор свободнорадикальной экспрессии ЦОГ-2 в ЦНС (?). (Калпол, Колдакт, Панадол, Фервекс, Эффералган) Таблетки и свечи по 0,125, 0,2 и 0,5. 6% суспензия для приема внутрь. Пиразолоны: гепатотоксичные Метамизол (Анальгин, Баралгин М, Максиган, Спазган) Производные гетероарил уксусной кислоты: Кеторолак – самый сильный (в инъекциииях) (Долак, Кетанов, Кеторол) + + Классификация современных ненаркотических анальгетиков: (токсичные препараты, плохо проникают в воспаленные ткани и полость суставов, оказывают два эффекта - анальгетический и жаропонижающий. Для НЕПРОДОЛЖИТЕЛЬНОГО использования – не более 7 дней подряд

II. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВО- СПАЛИТЕЛЬНЫ СРЕДСТВА (НПВС) 1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (риск осложнений > 30%) Салицилаты (арил-карбоновые кислоты): Ацетилсалициловая кислота - ЦОГ-1 (D min ) (Аспирин, КардиАСК, Тромбо АСС) (таблетки по 0,1, 0,25, 0,3, 0,325, 0,5, и 1,0.) Пиразолидины: Фенилбутазон (Бутадион) Производные индолилуксусной кислоты: Индометацин (Метиндол), Сулиндак, Этодолак Производные фенилуксусной (арил уксусной) кислоты: Диклофенак (Вольтарен), Ацеклофенак (Аэртал) Таблетки 0,025. Свечи 0,025, 0,05 и 0,1. 2,5% инъекции.р-р по 3 мл. + + (проникают в очаг воспаления, оказывают центральные эффекты - анальгетический + жаропонижающий и периферические (в тканях) - противовоспалительный - можно длительно + +

Оксикамы: Мелоксикам - в малых дозах – селективный ингибитор ЦОГ-2. Эффект через 8-12 часов. Пироксикам, Теноксикам Производные пропионовой кислоты: Ибупрофен (Нурофен); Напроксен – («Евростандарт» у детей); Кетопрофен (Кетонал, Фастум), Декскетопрофен. 2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения в %) Коксибы : Целекоксиб (Целебрекс), Рофекоксиб - кардиотоксичны 3. Преимущественые ингибиторы ЦОГ-2 (осложнения 5-8 %) Производные сульфонанилида: ингибиторы РАПП и ЦОГ-2 Нимесулид (Нимулид, Нимесил, Найз) Таблетки по 0,1. Гель 1%. III. ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП Тизанидин, Клонидин: -2-АМ, тормозят выброс возбужд. АМК. Габапентин, Баклофен - агонисты ГАМКв - рецепторов. Глюкозамина сульфат, Хондроитина сульфат, Гиалуронат

ИНГИБИРОВАНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ, СОХ, эндо пероксид-простагландин-синтетаза) - ацилирование N-концевой группы серина 514 ЦОГ-1 – желудок, тромбоциты, бронхи, почки ЦОГ-2 (индуцибельная) – при повреждении 1971 г. - J.R.Vane (Джон Роберт Вэйн). ФАРМАКОДИНАМИКА А-А и НПВС

PgE 2 А PgG 2 PgH 2 PgD 2 PgF 2 ЭНДОПЕРОКСИД- ПРОСТАГЛАНДИН- СИНТЕТАЗА (КФ ) 5000 ЕД = $212 ПРОСТАГЛАНДИН- ИЗОМЕРАЗА (КФ ) 1000 ЕД - $191 ПЕРОКСИДАЗА (КФ ) НПВП МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС

Эффекты стимуляции ПГ-рецепторов (7 типов): БОЛЬ, ГИПЕРТЕРМИЯ, ВОСПАЛЕНИЕ Эйкозаноид РецепторЭффекты ПГЕ 2 ЕР 1 Сокращение мышц бронхов и ЖКТ ЕР 2 Расслабление артериол, бронхов, ЖКТ ЕР 3 Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение выделения медиаторов в ЦНС ПГF 2 FPСужение венул. Сокращение миометрия. ПГD 2 DPРасширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление мышц матки и ЖКТ ПГI 2 IPРасширение сосудов кожи, антиагрегантный эффект TXA 2 TPСужение сосудов, агрегация тромбоцитов

1. Анальгетический эффект Снижение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 - угнетение синтеза, высвобождения, и инактивация ноцицептивных медиаторов (брадикинина, субстанции Р) - угнетение проведения болевых импульсов в спинном мозге При болях умеренной интенсивности - головная, зубная, менструальная боль, травмы мягких тканей, суставов и связок (лекарственные формы - для приема внутрь и для местного применения) При сильных болях (тяжелые травмы, спастические боли, в онкологии) эти НПВС могут применяться, но они уступают по обезболивающей активности наркотическим анальгетикам. (лекарственные формы - для парентерального применения) Наиболее эффективны – Нимесулид, Кеторолак, Кетопрофен, Лорноксикам и Диклофенак в средних дозах (3-4 таблетки в сутки), длительность приема - до 5-7 дней. Наиболее безопасны - Нимесулид

2. Жаропонижающий эффект - снижение синтеза ПгЕ 1 в центре терморегуляции (в гипоталамусе) Эффект проявляется только на фоне лихорадки, сопровождается расширением сосудов кожи, потоотделением и увеличением теплоотдачи. Наиболее эффективны - Парацетамол и Нимесулид (средние дозы в 1-2 приема, не более 7 дней). Внимание: Метамизол и АСК у детей (до 5 лет) могут вызвать реактивный психоз

3. Противовоспалительный эффект развивается при создании высоких концентраций НПВС в тканях – при приеме максимально переносимых доз. - синтеза ПгЕ 2, F 2 - Угнетение синтеза и высвобождения, инактивация медиаторов воспаления (в том числе - ревм. фактора - Угнетение аэробного тканевого дыхания - синтеза АТФ и энергетического обеспечения воспалительного процесса - Угнетение ПОЛ - ограничение очага воспаления - Угнетение фосфодиэстеразы, накопление цАМФ - стабилизация мембран лизосом - повреждения тканей - Угнетение гиалуронидазы - повышенной проницаемости капилляров (грипп - «капилляротоксикоз»). Эффект максимально выражен - у НПВС.

4. Антиагрегационный эффект – уменьшение «склеивания» друг с другом тромбоцитов (снижается риск тромбоза, но повышается риск кровотечения). Наиболее эффективный антиагрегант, Ацетилсалициловая кислота, необратимо (на весь срок жизни тромбоцита дней) угнетает синтез ТрА 2 (проагреганта) в тромбоцитах. Синтез ПрI 2 (простациклина - антиагреганта) обратимо угнетается в эндотелии сосудов (на несколько часов). Следовательно, для того, чтобы развился антиагрегантный эффект, ацетилсалициловую кислоту надо принимать достаточно редко - 1 раз в сутки. В малых дозах Ацетилсалициловая кислота (по мг в сутки) удлиняет время кровотечения (у молодых и пожилых людей) В больших дозах АСК не влияет на агрегацию у молодых людей! Все НПВС угнетают синтез протромбина в печени - увеличивается время свертывания крови (гипокоагуляция).

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ (лекарственные формы) Энтеральные 1. Внутрь - таблетки, драже, суспензии, капсулы, капсулы-ретард (sustained-release) 2. Ректально - свечи (снижение биодоступности, проктит), ректальные капсулы Парэнтеральные 3. Местное нанесение - мази, пластыри 4. Внутримышечное введение - растворы нельзя вводить более 2-3 дней (некрозы) ! Биодоступность высокая - 90%

Все НПВС хорошо всасываются из ЖКТ, хорошо проникают в ЦНС (липофильные) Большинство НПВС хорошо проникает в полость суставов (синовиальную жидкость) Практически полностью (на 90-98%) связываются с альбуминами плазмы крови, вытесняя при этом другие лекарственные средства Метаболизируются в печени, выделяются через почки (существует риск раздражения). Т 1/ часов (риск кумуляции).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 1. Раздражение слизистой ЖКТ особенно АСК, Индометацин и Пироксикам (эрозии у 20%). Улучшение переносимости : 1. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 Мелоксикам, Нимесулид, Целекоксиб 2. Прием синтетического аналога ПгЕ 1 (стимулятор синтеза защитной слизи) - Мизопростол, Сайтотек Менее эффективны: 3. Снижение дозы (АСК - по 325 мг) 4. Модификации способа введения - кишечнорастворимые формы, ректально, местно или парентерально, запивание содой, слизями и т.д.

2. Анемия особенно Индометацин, Метамизол, реже АСК - лейкопения, агранулоцитоз 3. Аллергия, Бронхоспазм - блокада синтеза ПгЕ 1 (сокращение бронхов), - активация синтеза лейкотриенов (отек бронхов) особенно - АСК 4. Токсическое действие на печень особенно - Парацетамол (более 140 мг/кг), первые сутки - человек не чувствует себя больным, смерть - на 5 сутки

5. Токсическое действие на почки А. Блокада синтеза ПгЕ 2 и простациклина - сужение сосудов почек и снижение почечного кровотока особенно - Парацетамол (чаще 1 таблетки в день), Индометацин, Фенилбутазон Б. Прямое раздражение ткани почек особенно АСК - интерстициальный нефрит В. Задержка выведения мочевой кислоты особенно АСК - в суточной дозе до 4 г. В большей дозе АСК оказывает обратный эффект - урикозурическое действие

6. Токсическое действие на ЦНС 1. Прямое токсическое действие (судороги, снижение слуха) - особенно - Ацетилсалициловая кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно) 2. Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота (у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг) 7. Токсическое действие на CCC - коксибы 8. Слабость родовой деятельности Угнетение синтеза ПгЕ 2 и ПгF 2 ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Язвенные заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона) с кровотечениями «в анамнезе» Тяжелые нарушения функции печени и почек («желтуха» - белки глаз, слизистая полости рта; отеки лица, пальцев на руках и боль в пояснице) Снижение количества гранулоцитов в крови (агранулоцитоз) Бронхиальная астма (затруднение выдоха) Индивидуальная непереносимость («аллергия», сыпь на руках, синие пятна на туловище и бедрах)

НПВС усиливают эффекты: Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов Обезболивающее действие наркотиков Сахароснижающих средств Непрямых антикоагулянтов НПВС повышают токсичность: Алкоголя Антибиотиков - аминогликозидов Сердечных гликозидов Летальная комбинация - Индометацин + Триамтерен НПВС ослабляют эффекты: Гипотензивных средств (задержка солей и воды)