СРС На тему: «Связь антигенов HLA с наследственной предрасположенностью к заболеваниям» Выполнила: студентка группы ОМ Борисевич Мария Проверила: преподаватель Ниятбаева Р.А. Караганда 2014 Карагандинский государственный медицинский университет Кафедра иммунологии и аллергологии

Определение Человеческие лейкоцитарные антигены (англ. HLA, Human Leucocyte Antigens) группа антигенов гистосовместимости, главный комплекс гистосовместимости (далее MHC) у людей. Представлены более, чем 150 антигенами. Локус, расположенный на 6-й хромосоме содержит большое количество генов, связанных с иммунной системой человека. Этими генами кодируются в том числе и антигенпредставляющие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA являются человеческой версией генов MHC многих позвоночных (на них проводилось множество исследований MHC генов).

Из истории Американский генетик Ж. Снелл вместе с П. Горером идентифицировал у мышей локус, наиболее важный для отторжения чужеродной ткани, и обозначил его как Н-2 (hiystocompatibility тканевая совместимость). Ж. Доссе, французский врач и исследователь, в 1950-х годах обнаружил в крови реципиента после гемотрансфузии изоантитела против лейкоцитов человека и в 1954 г. обозначил первый антиген как Маc по имени больного (теперь HLA-B2). По мере исследований показана аналогия между главным комплексом гистосовместимости мыши и человека. Первые продукты генов главного комплекса гистосовместимости человека были названы HLA (Human Leukocyte Aniigenes).

Функции HLA системы Обеспечивает регуляцию иммунного ответа, осуществляя важнейшие : презентацию антигена Т-лимфоцитам; селекцию и обучение Т- и В-лимфоцитов в отношении «своего» и «не своего»; взаимодействие клеток иммунной системы организма; распознавание «своего» и «не своего», в том числе измененных «своих» клеток; участие в реакциях «хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»; запуск, реализацию и генетический контроль иммунного ответа; формирование иммунной толерантности, в том числе в период беременности, к полуаллогенному плоду; обеспечение выживания человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии.

Классы HLA Молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (A, B, C) представляют пептиды из цитоплазмы на поверхности клетки (включая вирусные пептиды при их наличии). Чужеродные антигены привлекают клетки Т-киллеры (также называемые CD8 положительные или цитотоксические Т-клетки), которые уничтожают клетку-носитель антигена. Молекулы этого класса присутствуют на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) представляют антигены из пространства вне клетки в нее, в частности T-лимфоцитам. Некоторые антигены стимулируют деление клеток Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов. Молекулы главного комплекса гистосовместимости III класса кодируют компоненты системы комплемента, белков, присутствующих в крови.

У HLA есть также и другие роли. Они важны в защите от болезней, могут быть причиной отторжения органов после пересадки, могут защищать от рака или увеличивать его вероятность (если разрегулированы из-за частых инфекций). Они могут влиять на развитие аутоиммунных заболеваний (например, сахарный диабет 1-го типа, целиакию). HLA могут быть связаны с некоторыми индивидуальными запахами, играющими роль при выборе половых партнеров. Кроме генов, кодирующих 6 основных антигенов, существует много других генов, сильно вовлеченных в функционирование иммунной системы, которые также находятся в комплексе HLA. Разнообразие HLA в человеческой популяции является одним из аспектов обороны от болезней, и, следовательно, шансы совпадения всех генов HLA на всех локусах очень невелики. Изначально HLA гены были идентифицированы при успешных трансплантациях органов между людьми с похожими HLA.

Связь между HLA и различными заболеваниями Связь HLA с заболеваниями базируется как на генетической детерминированности (сцепленности), так и генетической ассоциации (L. Lamm, 1980). В первом случае «патологический» ген имеет истинное сцепление с HLA комплексом, то есть локализуется в той же хромосоме. Однако чаще всего связь HLA и заболеваний проявляется в форме ассоциаций, которые имеют различную степень проявления. В этих случаях можно говорить лишь о предрасположенности к патологии. Причём один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим. В настоящее время установлена большая группа болезней, в определённой степени ассоциированных с отдельными антигенами и гаплотипами (набором антигенов). При этом генетически детерминированные различия в силе иммунного ответа, которые определяют начало течения и исход заболевания, регистрируются в течение всей жизни и наиболее ярко проявляются в критические периоды онтогенеза, формируя так называемые «группы риска». К числу таковых можно отнести и людей пожилого и старческого возраста.

Связь между HLA и различными заболеваниями Характеризуя в целом ассоциации HLA комплекса с заболеваниями, необходимо также указать на наличие популяционных и этнических особенностей. Результаты исследования распространения HLA- антигенов в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество, как в целом, так и отдельные человеческие расы. Было показано, что для основных популяций, населяющих землю, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время установлено, что антигены, представленные во всех расах, имеют для определённых этнических групп различную фенотипическую частоту. Указанные положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между HLA-системой и различными патологическими состояниями в рамках определённой популяции.

Связь между HLA и различными заболеваниями Для статистической оценки связи HLA-антигенов и заболеваний используют показатель относительного риска заболевания Х, который позволяет определить степень риска развития заболевания у носителей антигена HLA по сравнению с индивидами, не несущими данный антиген. Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что подавляющее большинство HLA-ассоциированных болезней являются в той или иной степени иммунопатиями, при которых проявляется аутоиммунный или иммунодефицитный компонент. Предрасположенность к этим заболеваниям увеличивает вероятность сбоя в работе иммунной системы, от состояния которой зависит как качество жизни, так и долголетие.

Одной из самых значительных является корреляция антигена HLA B27 с анкилозирующим спондилитом. Повышенная частота этого антигена выявлена во всех этнических группах. По данным различных авторов, антиген HLA-B27 встречается у 67-97% больных с анкилозирующим спондилитом. Было так же выявлена статистически достоверная взаимосвязь антигена HLA-B27 с ревматоидным артритом, сакроилеитом, атипичной воспалительной артропатией. Установлено, что при аутоиммунных заболеваниях эндокринных желез, печени, нервной системы, кожи и других органов характерно увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B8. Частота данного антигена увеличена при болезни Адисона, подростковом ювенильном диабете, герпетовидной форме дерматита, хронических формах колита, СКВ и хроническом активном гепатите. При исследовании связи антигенов гистосовместимости инсулинозависимого сахарного диабета обнаружены ассоциативные связи с антигенами B8, B16, DR3, DR4. Примеры связи антигенов HLA и заболеваний

При вирусном гепатите наиболее значимая корреляция отмечена с антигенами HLA-B8, DR, Bw35. У больных туберкулезом отмечена корреляция с носительством антигенов HLA-B8, B15,B14, B27. При шигеллез ной и сальмонеллезной инфекциях были обнаружены ассоциации с антигенами B40,B27. При бруцеллезе выявлены достоверные ассоциации с HLA антигенами B27, A2, A3, B7. Установлены также ассоциативные связи дифтерии с антигенами B21, B22, B35, B19, данные антигены могут являться маркерами тяжелого течения дифтерии. В ряде работ показано, что наличие антигенов HLA-B7, B12 и DR2 может быть применено для прогнозирования вероятности возникновения атопических аллергических реакций.

Значение HLA при беременности При наследовании антигенов тканевой совместимости ребенок получает по одному гену каждого локуса от обоих родителей, т.е. половина антигенов тканевой совместимости наследуется от матери и половина от отца. Таким образом, ребенок является наполовину чужеродным для организма матери. Эта "чужеродность" является нормальным физиологическим явлением, запускающим иммунологические реакции, направленные на сохранение беременности. Формируется клон иммунных клеток, вырабатывающий специальные "защитные" (блокирующие) антитела. В-клетки отвечают за гуморальное звено иммунного ответа, продуцируя антитела. При наступлении беременности, лимфоциты эндометрия вырабатывают "защитные" антитела против отцовских HLA-антигенов. Эти антитела блокируют HLA-антигены отца от эффекторных клеток иммунной системы матери, они защищают плод от материнских естественных киллеров, способствующих отторжению эмбриона.

Значение HLA при беременности Несоответствие супругов по HLA-антигенам и отличие зародыша от материнского организма является важным моментом, необходимым для сохранения и вынашивания беременности. При нормальном развитии беременности "блокирующие" антитела к отцовским антигенам появляются с самых ранних сроков беременности. Сходство супругов по антигенам тканевой совместимости приводит к "похожести" зародыша на организм матери, что становится причиной недостаточной антигенной стимуляции иммунной системы женщины, и необходимые для сохранения беременности реакции не запускаются. Большое число совпадающих антигенов главного комплекса гисто- совместимости (HLA) у супругов приводит к тому, что зародыш не распознается организмом матери как плод, а воспринимается как измененная клетка собственного организма, против которой начинает работать система уничтожения.

Значение HLA при беременности Важное значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA- антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и HLA-DQ антигенам, особенно по HLA-DR, т.к. эти антигены представлены на клетке в несравненно большем количестве и являются ниаболее иммуногенно активными. Для проведения анализа берется кровь из вены, и из полученного образца выделяют лейкоциты (клетки крови, на поверхности которых наиболее широко представлены антигены тканевой совместимости). HLA-фенотип определяется методом полимеразной цепной реакции. Для преодоления проблемы сходства супругов по HLA-антигенам существует несколько видов терапии: иммунизации матери концентрированной культурой лимфоцитов мужа, таким образом, что антигенная нагрузка увеличивается в раз по сравнению с нормой; иммунотерапия препаратами иммуноглобулинов человека, фармакологическое действие при этом: иммуномодулирующее, иммуностимулирующее.

Заключение Таким образом, результаты исследования ассоциативных связей HLA антигенов с заболеваниями показывают, что, по-видимому, каждый HLA-аллоантиген несет генетическую информацию о степени чувствительности организма к этиологическим факторам тех или иных видов патологии, свойственных популяции. Механизмы реализации взаимосвязи HLA-антигенов с разными видами патологии в первую очередь определяет генетическая ассоциация локусов, контролирующих антигенный состав тканей, и иммунофункциональные особенности организма, которые, в основном, и ответственны за предрасположенность к заболеванию. Таким образом, результаты исследования ассоциативных связей антигенов главного комплекса гистосовместимости с различного рода заболеваниями несомненно дают возможность непосредственного использования их на практике для отбора контингентов доноров с целью их искусственной иммунизации определенными антигенами, а также для диагностики, дифференциальной диагностики и прогноза течения ряда заболеваний.

Список литературы: 1. Шортанбаев А.А., Кожанова С.В. Общая иммунология Алматы 2008, 260 с. 2. Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л., Сидорович И.Г. «Иммунология». Москва 2000 г. 3. Сочнев А.М.,Алексеев Л.П.,Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. - Рига, Тананов А.Т. HLA и болезни крови. Ассоциация с возрастом начала заболевания, продолжительностью жизни: Матер. 7-го междунар. совещ. По тканевому типированию. Тез. докл. Л.,1981 с Тананов А.Т., Абакумов Е.М. HLA антигены и продолжительность жизни больных острым лейкозом. - Тер. арх., 1981,4 с