Отдельные ткани и органы формируются в различные периоды роста эмбриона и плода. При этом ткани организма в момент максимальной интенсивности процессов дифференцировки становятся высоко чувствительными к повреждающим воздействием внешней среды (ионизирующая радиация, инфекции, химические агенты). Такие периоды, для которых характерна повышенная чувствительность к воздействию повреждающих факторов, называют «критическими периодами эмбриогенеза». Вероятность формирования отклонений в развитии в критические периоды наиболее высока.
Критические периоды развития – это периоды наибольшей чувствительности к повреждающему действию разнообразных факторов. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) чувствителен в определенный период, и под действием которых формируются пороки развития эмбриона и плода, развивающегося до этого нормально – называются тератогенными. Тератология это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Важнейшим разделом этой науки является медицинская тератология, которая основное внимание уделяет клиническому проявлению, диагностике этих заболеваний, разрабатывает методы их лечения и профилактики.
С.Р. Стоккарда (Stockard, 1907; 1921) проводил исследования на эмбрионах позвоночных, особенно рыб (Fundulus heteroclitis). Проведена серия многочисленных исследований в ходе которых выявлены критические периоды в ходе развития эмбрионов. С.Р. Стоккард (Stockard, 1921) критическими периодами назвал нарушение темпов развития отдельных закладок органов у эмбрионов, четко выявленных у Fundulus heteroclitis, например, при действии низких температур.
Учение о критических периодах развития было создано в 1921 г. Ц. Стоккардом Один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии; Одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов; Тип аномалии в значительной степени зависит от стадии развития, во время которой на организм оказал действие тератогенный агент.
Таким образом, характер возникновения аномалий зависит от времени действия агента. Например, при введении тамиламида между 35 и 37 днем появляются пороки развития ушных раковин, а при введении на день развивается амелия или фокомелия. Облучение в дозе 1 Гр на 8-й день или 11-й день беременности не вызывает развития аномалий у плода, но вызывает их развитие при облучении на 9 день (глаза, головной и спинной мозг, сердце, дуга аорты, мочевая система) и на 10-й день (глаза, головной мозг и мочевая система) (Wilson, 1954).
Эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм (убедительнейший пример того влияние талидомида) На протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна: на одних сроках беременности действие тератогена может быть максимальным и вызывать гибель зародыша или формирование анатомических уродств, на других - оно может быть минимальным или отсутствовать совсем. Можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.
Теория критических периодов развития была дополнена П.Г. Светловым (1892–1974, советский биолог и эмбриолог). Он установил два критических периода (имплантация, плацентация) в развитии плацентарных млекопитающих: Первый критический период совпадает с процессом имплантации зародыша. Имплантация приходится на первую фазу гаструляции, у человека на конец 1-й начало 2-й недели. Второй критический период связан с формированием плаценты. Продолжается с 3-й по 6-ю неделю. По другим источникам, он включает в себя также 7-ю и 8-ю недели. В это время идут процессы нейруляции и начальные этапы органогенеза. В эти моменты происходит формирование плода и органов, обеспечивающих связь зародыша с материнским организмом.
Механизмы онтогенеза: Пролиферация (размножение клеток). Миграция (перемещение клеток). Сортировка клеток. Запрограммированная гибель. Дифференцировка клеток. Контактные взаимодействия клеток (индукция и компетенция). Взаимодействия клеток, тканей и органов (гуморальные и нервные механизмы интеграции).
Нарушение любого механизма эмбрионального морфогенеза ведет к возникновению врожденного порока. Основным механизмам тератогенеза: относятся нарушения процессов размножения, миграции, дифференцировки. Основные клеточные механизмы тератогенеза
Нарушения размножения в основном связаны с изменением митотической активности клеток и проявляется как избыточным размножением, так и торможением пролиферативной активности клеток вплоть до полной ее остановки. Результатом таких сдвигов могут быть гиперплазии, гипоплазии или аплазии любого органа или части тела. Любой генетический или средовой фактор, способный активизировать или снижать митотическую активность в процессе эмбриогенеза, может привести к развитию врожденного порока (например, ингибиторы синтеза ДНК, дефицит кислорода, вирус коревой краснухи). Крипторхизм (гипоплазия наружный половых органов)
В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетеротопии, агенезии и ряд сложных пороков. Пример: в эксперименте на крысах с введением избытка витамина А показано, что тяжелые симметричные расщелины неба образуются в результае нарушения миграции клеток нейроэктодермального гребня в отростки верхней челюсти. Причиной образования желудочного выпячивание является нарушение эмбриогенеза желудочной стенки, прогрессирует с возрастом и в результате приобретает окончательную форму, вызывающий заболевание.
Нарушении миграции клеток в ходе эмбриогенеза приводит к недоразвитию органов или к их гетеротопиям (изменениями нормальной локализации). То и другое представляет собой врожденные пороки.
Дифференциация, то есть процесс образования разнородных клеток тканей и органов из однородного эмбрионального зачатка, последовательно происходит в течение всего эмбриогенеза. Такая дифференциация может прекратиться на любом этапе развития, что повлечет за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток, агенезию органа или системы органов, их морфологическую и функциональную незрелость, а также персистирование эмбриональных структур.
Персистирование эмбриональных структур сохранение эмбриональных структур, в норме исчезающих к определенному периоду развития. Например, наличие овального окна в межпредсердной перегородке у ребенка, достигшего возраста 1 года) Встречается неразделение (слияние) органов или двух монозиготных близнецов. Фотография плода с отсутствием всех позвонков. Сиамские близнецы
Большое значение в специализации клеток занимает дифференциальная активность генов, в результате которой в разные фазы эмбриогенеза синтезируются разные стадиеспецифические изоферменты, с которыми в основном и связана индукция клеток и тканей в определенном направлении.
В этом процессе участвуют как минимум два объекта - донор фермента или гормона и реципиент их. Нарушение развития может возникать как при недостаточной функции или отсутствии генов и клеток - продуцентов этих веществ, так и в случаях нарушений в клетках-мишенях. Например, отсутствие реактивности к андрогену в клетках-мишенях зачатков мужских половых органов, обусловленной рецепторами, способными «узнавать» соответствующий гормон, приводит к различным порокам этой системы. Точно так же при отсутствии тестикулярных гормонов у плодов с генетическим мужским полом развиваются половые органы по женскому типу. Крипторхизм у плода. Тестикулярная феминизация
Основные клеточные механизмы тератогенеза размножения (гипоплазия, аплазия органа); миграции (гетеротопии); дифференцировки клеток (агенезии органов или систем). Основные тканевые механизмы тератогенеза гибель клеточных масс; замедление распада и рассасывания клеток; нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.
"Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни". На первой неделе эмбриогенеза повреждающие факторы, как правило, вызывают гибель зародыша или могут не оставлять последствий за счет высокой регенераторной способности клеток эмбриона.
Период бластогенеза По данным ВОЗ первый критический период развития приходится на первые 2 недели развития период бластогенеза. Ответная реакция в этот период реализуется по принципу «всё или ничего», то есть зародыш либо погибает, либо, в силу своей повышенной устойчивости и способности к восстановлению, продолжает нормально развиваться.2 недели развития Морфологические нарушения, возникающие на этом сроке, называют «бластопатиями». Примеры: относят анэмбрионию, формирующуюся вследствие ранней гибели и резорбции эмбриобласта, аплазию желточного мешка и др. Некоторые исследователи к бластопатиям относят эктопическую беременность и нарушения глубины имплантации развивающегося зародыша. Большая часть зародышей, поврежденных в период бластогенеза, а также те, которые образовались из дефектных половых клеток, несущих мутации, в этот период элиминируется путем спонтанных абортов. По данным научной литературы частота прерывания беременности на этом сроке составляет около 40% от всех состоявшихся беременностей. Чаще всего, женщина даже не успевает узнать о ее наступлении и расценивает эпизод как задержку менструального цикла беременность менструального цикла
Причина анэмбрионии - генетические нарушения плода, когда изначально был заложен неправильный хромосомный набор, или имело место неудачное сочетание родительских генов. Другими причинами появления анэмбрионии могут стать: Острые вирусные или бактериальные инфекции на ранней стадии беременности, которые либо поражают эмбрион, либо приводят к существенному повышению температуры, из-за чего процесс развития зародыша подвергается разрушительному воздействию. Влияние радиации или токсических веществ на этапе закладки плода. Гормональные сбои в женском организме. Наличие вредных привычек: курение, зависимость от алкоголя или употребление наркотиков.
Эмбриональный период Второй критический период внутриутробного развития продолжается от 20-го до 70-го дня после оплодотворения это время максимальной ранимости зародыша. Весь эмбриональный период с момента имплантации до 12 недели, является очень ответственным периодом в развитии человека. Это время, когда происходит закладка и формирование всех жизненно важных органов, формируется плацентарный круг кровообращения, зародыш приобретает «человеческий облик».
Повреждающее действие во время имплантации приводит к ее нарушению, ранней смерти зародыша и его абортированию. По некоторым данным, 50 70% оплодотворенных яйцеклеток не развиваются в период имплантации. По- видимому, это происходит не только от действия патогенных факторов в момент начавшегося развития, но и в результате грубых наследственных аномалий.
Доза и взаимодействие с другими факторами. Для большинства тератогенов существует дозо-зависимый эффект, т.е. чем выше доза, тем тяжелее поражение. В некоторых случаях тератогенность фактора повышается при наличии других факторов (например, тератогенное влияние антиконвульсантов усиливается в комбинации с другими препаратами).
Реализация тератогенного эффекта зависит от природа тератогена; доза тератогена; продолжительность воздействия; возраст зародыша или плода; генетическая предрасположенность формирующегося организма; генетические особенности организма матери
Эмбрион более чувствителен к внешним воздействиям, чем взрослый организм. На протяжении всей беременности восприимчивость зародыша и плода к действию чужеродных факторов различна. На ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.
Наиболее высокой чувствительностью к повреждающим агентам обладают зародыши в первый критический период - во время имплантации (78 день). второй критический период - во время плацентации (38 нед) и совпадает с этапом формирования зачатков органов. К критическим периодам фетального развития относят 1520-ю недели беременности (усиленный рост головного мозга) 2024-ю недели (формирование основных функциональных систем организма).
Группы тератогенных факторов: Эндокринные заболевания матери, приводящие к нарушению обмена веществ у беременных женщин - сахарный диабет, дефицит незаменимых аминокислот и витаминов, особенно фолиевой кислоты, дефицит йода и селена, голодание, недосыпание.
Материнские факторы. Риск возникновения тератогенно обусловленной аномалии зависит от индивидуального порога чувствительности материнского организма к тератогенному агенту.
Физические факторы температура, ионизирующее излучение
После химической атаки США во Вьетнаме до сих пор рождаются уродливые мутанты Образ жизни матери Организм беременной очень восприимчив к вредным веществам. Особенно на ранних сроках – в течение первых дней. Ведь в это время у малыша формируется мозг и основные органы жизнедеятельности. на ранних сроках Химические вещества (ретиноиды, талидомид, алкоголь, табак)
Загрязненный воздух жилых помещений и офисов – основной риск для здоровья беременной женщины и будущего малыша. К такому выводу пришли ученые ВОЗ. Они установили, что воздух в офисах и квартирах в 4- 6 раз грязнее и в 8-10 раз токсичнее, чем атмосферный воздух. В помещении может присутствовать более 100 химических соединений, среди которых свинец, кадмий, ртуть, медь, цинк, фенолы, формальдегиды. А их концентрация превышает все разрешенные нормы. Также не менее опасны испарения моющих и чистящих средств. В помещении их концентрация в 100 раз выше, чем на открытом воздухе.
Алкоголь и курение В умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) не оказывает вредного влияния на плод мл в день этилового спирта в день – 10% детей происходит задержка внутриутробного роста и наблюдается небольшое число врожденных аномалий. Ежедневное употребление женщиной более 60 мл спирта (категория алкоголичек) – аномалии у плода выражаются главным образом в снижении массы тела при рождении и постнатальной задержке физического и умственного развития, формируется алкогольный синдром. Курение – увеличивается число самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки. По мере увеличения срока беременности происходит снижение перфузии плаценты, происходит ее старение. Возрастает чистота отслойки плаценты, преждевременных родов, гестозов.
Талидомидный синдром В 1957-м году препарат был выпущен в продажу в Германии, а к 1958-му году производился и продавался уже в 45 странах мира под 37 разными названиями. Никаких дополнительных исследований ни в одной из этих стран не проводилось. С августа го года талидомид стал рекламироваться как «лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей» от предродовых беспокойств, а также токсикоза. 40% «талидомидных детей» не дожили до своего 1-го дня рождения. За период с 1956-го по 1962-й года по всему миру (Германия, Франция, Великобритания, США, Япония и другие) родилось от 8000 до «талидомидных детей»
Трафальгарская Венера. Символ красоты и силы духа Героиня скульптуры Марка Куинна, Элисон Лаппер (7 апреля 1965), которая демонстрировалась на Четвёртом постаменте Трафальгарской площади (Лондон) с 2005 по 2007 год.
Биологические факторы Инфекции: Цитомегаловирусная инфекция Герпес (вирусы простого герпеса типа 1 и 2) Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция) Ветрянка, краснуха Сифилис Токсоплазмоз
В онтогенезе человека к критическим периодам относят: 1. оплодотворение; 2. имплантацию (7-8-е сутки эмбриогенеза); 3. развитие осевого комплекса зачатков органов и плацентацию (3-8-я недели); 4. развитие головного мозга (15-20-я недели); 5. формирование основных систем организма, в том числе половой (20-24-я недели); 6. рождение; 7. период до 1 года; 8. половое созревание (11-16 лет).
Тератогенез - это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции). Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально. Пороки развития, т.е. тератогенные эффекты могут проявляться как анатомическими дефектами (собственно уродства), так и генными или цитогенетическими нарушениями (биохимические и функциональные нарушения). Вредные факторы, вызывающие аномальное развитие плода, называются тератогенными.
Врожденными пороками развития называют такие структурные нарушения, которые возникают до рождения (в пренатальном онтогенезе), выявляются сразу или через некоторое время после рождения и вызывают нарушение функции органа.
Классификация врожденных пороков развития I. В зависимости от причины все врожденные пороки развития делят на: наследственные экзогенные (средовые) мультифакториальные
II. В зависимости от стадии, на которой проявляются генетические или экзогенные воздействия: 1. гаметопатии – нарушение половых клеток, 2. бластопатии – нарушения процессов дробления, 3. эмбриопатии - нарушения, возникшие в период от 15 суток до 8 недель эмбрионального развития. Составляют основу врожденных пороков (врожденные пороки сердца, центральной нервной системы, органов пищеварения, пороки развития почек, врожденные пороки лица). 4. фетопатии - нарушения, возникшие после 10 недель эмбрионального развития, представляют собой такие патологические состояния, для которых, как правило, характерны не грубые морфологические нарушения, а отклонения общего типа: в виде снижения массы, задержки интеллектуального развития, различных функциональных нарушений.
III. В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки: 1. Первичные - обусловлены непосредственным действием тератогенного фактора. 2. Вторичные являются осложнением первичных и всегда патогенетически с ними связаны.
IV. По клеточным механизмам, которые преимущественно нарушены при том или ином врожденном пороке развития, можно выделить пороки, возникшие в результате нарушения размножения клеток, миграции клеток или органов, сортировки клеток, дифференцировки, а также гибели клеток. V. По филогенетической значимости можно все врожденные пороки развития разделить на филогенетически обусловленные и не связанные филогенезом, т.е. нефилогенетические.
Гаметопатии - это патология гамет. К ним относятся любые повреждения яйцеклетки и сперматозоида во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждения мужской и женской гаметы: мутации генов и возникновение наследственных болезней и наследственных пороков развития, хромосомные аберрации с возникновением чаще не наследуемых хромосомных болезней, геномные мутации - изменения числа хромосом гаметы, обычно приводящие к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни. Кроме того, необходимо учитывать, что тяжелые повреждения не только ядра, но и цитоплазмы гаметы становятся источником их гибели с развитием стерильности и бесплодия или спонтанных абортов и выкидышей. Из этого следует, что гаметопатии являются одним из факторов внутриутробной летальности, не поддающейся пока точной регистрации. Гаметопатии мутации. Типичным следствием генопатии являются наследственные болезни обмена энзимопатии, болезни с нарушением иммуногенеза болезнь Брутона (агаммаглобулинемия), лимфопеническая агаммаглобулинемия и др., а также наследственные пороки развития частей тела и внутренних органов, часто имеющих характер синдромов.
Различают следующие наиболее распространённые варианты бластопатий: Патология имплантации бластулы (эктопическая беременность, поверхностная или глубокая имплантация бластулы в эндометрий). Поверхностная имплантация чаще приводит к нарушению расположения плаценты, глубокая ведёт к её приращению.эктопическая беременность Образование пустого зародышевого мешка вследствие аплазии или гибели эмбриобласта. Аплазия/гипоплазия трофобласта. Панэмбриональные аномалии (несовместимы с жизнью). Пороки развития отдельных органов, множественные или одиночные (в половине случаев они сочетаются с пороками развития провизорных органов). Двойниковые уродства (сросшиеся двойни).