Таргетная терапия ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИН КИНАЗЫ КОМПЛЕКСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МАЛЫХ МОЛЛЕКУЛ

Почему таргетная терапия – метод будущего?

Таргетная терапия действует только на патологические клетки, что отличает ее от химиотерапии и лучевого лечения !! Этот факт способствует тому, что у пациента в разы уменьшается степень выраженности побочных эффектов. К тому же современные препараты с высокой вероятностью способны найти и спящие злокачественные структуры, которые поселились во внутренних органах и на момент проведения химиотерапии могут быть неактивными, что уменьшает эффект от применения цитостатиков. Кстати, было отмечено, что наиболее выраженные побочные эффекты от таргетной терапии наблюдаются у пациентов, которым лечение помогает лучше всего. Таргетная терапия еще именуется биологической терапией. Существует две основные разновидности таких препаратов: первые – основанные на действии биологически активных веществ, или малых молекул, вторые – моноклональные антитела. Среди биологически активных веществ используются ингибиторы тирозинкиназы, серин/треонинкиназы, комплексные препараты малых молекул.

ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ

Тирозинкиназы – энзимы, участвующие в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, дифференцировку клеток, их адгезию и апоптоз. Образование тирозинкинах в клетках и гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования и злокачественному росту. Мутация в рецепторной тирозинкиназе приводит к ее постоянной активации. Поэтому клетка получает постоянные сигналы к началу деления, ангиогенезу и метастазированию. Суть данного способа лечения сводится к тому, что препараты блокируют рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных(таргетных)молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли. Препараты-ингибиторы тирозинкиназы относительно недавно получили широкую известность. Но на сегодняшний день можно говорить о высокой эффективности данной группы лекарств.

В норме равновесие количества клеточной фосфорилированной тирозин киназы определяется антагонистическим эффектом киназы и фосфорилазы. Но провоцирующие факторы, такие как мутации, филадельфийская хромосома и лейкемия могут нарушить этот процесс равновесия. Таргетные препараты воздействуют на молекулярные структуры – наружные и внутриклеточные рецепторы, белки, которые продуцирует клетки опухоли, а также разрастающиеся вокруг опухоли кровеносные сосуды. Эти «мишени» очень функционирования опухолевых клеток, и их поражение приводит к гибели клеток опухоли.. С 1990 года уже зарегистрировано около 15 таргетных препаратов. Таргетная терапия в большинстве случаев переносится существенно лучше, чем препараты химиотерапии и гормонотерапии. Типичные для химиотерапии побочные эффекты (снижение числа форменных элементов крови, мукозиды, алопеция и др.) возникают только у 4% больных. Но, как и другим препаратам, средствам таргетной терапии свойственны некоторые побочные эффекты. К наиболее частым побочными действиям относятся озноб или лихорадка, но они без труда купируются противовоспалительными нестероидными препаратами, а рецидив возникает у менее 3% больных. Хотя бы один нежелательный симптом развивается у 84% пациентов, из них лишь 14% сталкиваются с тяжелым осложнением. Среди наиболее значимых осложнений можно назвать нарушение функции сердца. Поэтому назначать средства таргетной терапии может только врач после тщательного обследования состояния здоровья пациента.

Ингибиторы BCR-ABL тирозинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста. Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного фактора роста. Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста.

Что такое BCR-ABL? BCR-ABL гибридный белок, продукт гибридного гена BCR-ABL1, формирующегося в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома). BCR-ABL является конститутивное активной тирозинкиназой, ответственной за онкогенную трансформацию клеток (онкобелком). Постоянная активность этой тирозинкиназы делает клетку нечувствительной к воздействию факторов роста и вызывает её избыточную пролиферацию. Ошибочное присоединение части хромосомы 9 (ген ABL) к хромосоме 22 (ген BCR) вызывает образование мутантной филадельфийской хромосомы Результат этого аномального процесса - новый ген, который называется BCR-ABL. Новый ген вызывает синтез нового белка, приводящего к формированию злокачественных клеток крови в костном мозге.

BCR - ABL провоцирует: -95 % случаев хронического миелолейкоза % случаев острого В-лимфобластного лейкоза взрослых До настоящего времени единственным методом терапии, позволяющим надеяться на выздоровление, является аллогенная трансплантация костного мозга, однако, она может быть выполнена не более чем 22% всех больных ХМЛ, и не более чем 18% больных могут быть излечены с ее помощью грн грн грн Выживаемость больных увеличилась - с 3-4 – лет - До 15 лет и более – с сохранением обычной повседневной жизни и трудовой деятельности.

Препараты – 1-й линии иматиниб – иматиниб (Гливек, Генфатиниб, Филахромин ). - Общая выживаемость в течение 8 лет терапии= 85% ; -В хроническую фазу – выживаемость без прогрессирования = 92% ; -- Частота прогрессирования к 5-8 году лечения, составляет не более 0,5%!!!! Эффект терапии Большой молекулярный ответ (БМО)- снижение экспрессии BCR-ABL- более, чем на 3 порядка по сравнению с диагностическим уровнем- удается достичь – 86% больных. Если БМО удается достичь через 12 мес лечения, то у данной категории не выявляется прогрессирование. Препараты – 2 –ой линии терапии: Нилотиниб - Нилотиниб (Тасигна)- Швейцария. Дазатиниб - Дазатиниб (Спрайсел) - США

1-ая линия: Гливек Форма выпуска – таблетки- 50 мг, 100 мг и 400 мг; -капсулы - 50 мг, 100 мг -Начальная доза- не зависимо от пола, массы тела, роста: -- Хроническая фаза – 400 мг -- Фаза акселерации – 600 мг Ежедневно длительно мг грн 1 таблетка = 333 грн/сутки

2-ая линия: Нилотиниб (Тасигна) Форма выпуска- капсулы 200 мг; ХФ – 800 мг сут (400 мг *2 раза в сутки) ФА – 800 мг сут (400 мг *2 раза в сутки) Обязательно натощак, в 2 приема, запивая большим количеством воды. Его активность в культуре оказалась в 10 раз выше, чем активность гливека. В хронической стадии ХМЛ при неэффективности гливека применение нилотиниба позволяет получить полные гематологические ремиссии более чем у 80 % больных и примерно у 20 % большой цитогенетический ответ. В стадии акселерации или бластного криза при резистентности к гливеку около половины больных оказываются чувствительными к нилотинибу мг грн 1 таблетка = 928 грн = 1856 грн/сутки

2-ая линия: Дазатиниб (Спрайсел) Форма выпуска- таблетки 20, 50, 70 и 100 мг; ХФ – 100 мг сутки ФА – 140 мг сутки На клеточной культуре в 100 раз более активно, чем гливек, ингибировал активность BCR-ABL- киназы. При непереносимости гливека или резистентности к нему при назначении дазатиниба в хронической стадии ХМЛ у 90 % больных достигается полная гематологическая ремиссия и у половины большой цитогенетический ответ мг грн 1 таблетка = 383 грн = 766 грн/сутки

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста. Одним из новых классов лекарств являются вещества, ингибирующие активность мембранных рецепторов, тирозинкиназ, в частности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор является одним из членов семейства рецепторов ERBB, состоящего из четырех близкородственных членов: EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) и HER4 (ERBB4). EGFR - карцинома легкого немелкоклеточного типа, рак яичников, РТК и т.д. Активация механизмов с участием EGFR приводит к усилению пролиферации, неоангиогенезу, замедлению апоптоза, более раннему появлению метастазов. Мутации в гене EGFR встречаются в 15-40% случаев НМРЛ и характерны для аденокарцином, чаще встречаются в азиатской популяции, у женщин, некурящих. HER2 – рак молочной железы. HER2-позитивные опухоли растут быстрее, чем другие виды рака груди. Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2- положительной. Большое количество HER-2 в клетках опухоли груди связано с повышенным метастатическим потенциалом новообразования, что определяет необходимость проведения химиотерапии даже в случае I-II стадии этого онкологического заболевания.

EGFR – Гефитиниб (Иресса) и Эрлотиниб (Тарцева) мг грн 1 таблетка = 750 грн/сутки Частичная регрессия новообразования и стабилизация процесса была отмечена в 18% и 23% случаев соответственно. Средняя выживаемость по итогам таргетной терапии составила 12,6 месяцев, а годичная выживаемость - 52%. Только 7 больных понадобилась химиотерапия после прекращения лечения гефитинибом. Подтвердилось предположение об эффективности использования гефитиниба как первой линии терапии мг грн 1 таблетка = 1500 грн/сутки Как препарат 1-ой линии: 12-24% регрессий, как 2-ой: Частота регрессий при приеме Тарцева как второй и третьей линии терапии достигала 12%.

HER-2 – Трастузумаб HER-2 – Трастузумаб 440 мг грн Трастузумаб применяется в лечении HER-2-позитивного рака груди на 2, 3-й и 4-й стадиях. Эффективен при лечении как метастатических форм рака, так и ранних форм рака молочной железы. В отличие от препаратов химиотерапии, которая проводится определенным числом курсов, герцептин может приниматься в течение неопределенного времени, особенно при метастатических формах рака молочной железы.

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного и эндотелиального фактора роста. Ангиогенез является ключевым фактором в развитии опухоли. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарный фактор роста ( PDGF ) представляют собой центральные звенья в процессе ангиогенеза, кроме того, фактор стволовых клеток (SCF) тесно связан с PDGF и участвует в некоторых других процессах, имеющих решающее значение для развития опухоли. Семейство сосудистых эндотелиальных факторов роста ( VEGF )считается основным в процессах ангиогенеза, стимулирующее формирование новых сосудов и увеличивающими их проницаемость. Выделяют 6 факторов роста: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста (PLGF).

PDGFR мг грн 1 таблетка = 333 грн/сутки Иматиниб (гливек ) (PDGFR) Понатиниб (Иклусиг) мг грн PDGFR, Abl, VEGFR2,FGFR1 Высокий уровень клинического ответа на лечение Иклусигом наблюдался у 54% пациентов без мутации Т315I и у более чем у 80% пациентов, обладающих такой мутацией , грн 1 таблетка = 3553 грн/сутки 1 таблетка = 257 грн/сутки (PDGFR, Raf-1,VEGFR2/Flk1,B-Raf) Сорафениб (Сораниб)

VEGF Фармакологическое действие основывается на ингибирование тирозинкиназы VEGFR-2, путем подавления аутофосфорилирования. Второй тип рецепторов избран точкой приложения, так как при соединении лиганда именно с данными рецепторами наблюдается наибольшая ангиогенная активность. Помимо подавляющего действия на VEGFR-2, этот препарат так же обладает сродством к рецепторам PDGF, FLT- 3 и c-KIT. Сунитиниб проявляет антиангиогенную и противоопухолевую активность мг грн 1 таблетка = 1642 грн/сутки

Пазопаниб был выделен путем скрининга из груп- пы соединений-ингибиторов VEGFR2 ; при помощи прямого ферментативного анализа подтвердилась его способность ингибировать VEGFR1-3. В дальнейших исследованиях установлено, что этот препарат воз- действует не только на VEGFR2, но и на VEGFR1-3, PDGFR- α и -β, рецепторы фактора роста фибробла- стов 1-3, c-Kit, интерлейкин-2 рецептор, индуцируе- мый Т- клеточной киназой, лейкоцитспецифическую протеинтирозинкиназу и трансмембранный глико- протеиновый рецептор тирозинкиназы (C-FMS) Активность пазопаниба была отмечена при саркоме Юинга, эпителиоидной гемангиоэндотелиоме, синовиальной саркоме, солитарной фиброзной опухоли, рабдомиосаркоме, эпителиоидной саркоме, забрюшинной липосаркоме и гемангиоперицитоме. Пазопаниб (Вотриент) , грн 1 таблетка = 394 грн/сутки

Ингибиторы серин/треонин киназы (BRAF)

Что такое BRAF? BRAF – это ген, ответственный за синтез белка, влияющего на рост клетки. Ген BRAF активен и в здоровых клетках например тестикулах, кроветворных клетках, и в некоторых клетках мозга (меланоциты и нервная ткань имеют общее происхождение). Мутация BRAF изменяет ген таким образом, что он перестает реагировать на регулирующее воздействие, белок BRAF синтезируется в больших чем необходимо количествах и клетка перерождается в опухолевую. Более 90% мутаций BRAF находятся в одной точке – V600E, но существуют и другие виды мутаций. Более того, ученые сумели выявить дополнительную мутацию в гене BRAF, приводящую к активации MEK (киназа). Оба фактора ответственны за развитие резистентности к ингибиторам BRAF.

-рак щитовидной железы -колоректальный рак -немелкоклеточный рак легкого -аденокарцинома -меланома и т.д

Злокачественная меланома, одна из самых агрессивных форм рака кожи, имеет высокую частоту мутаций BRAF. Примерно в 44-70% случаев меланомы имеется мутация BRAF. Современные данные показывают, что эффективность BRAF-таргетной терапии при меланоме имеет место у пациентов с опухолями с активацией мутации BRAF V600E.

Исследование, проведенное на 495 пациентах показало существенное повышение эффективности лечения. Риск прогрессии опухоли был на 49% ниже при комбинированной терапии, чем при лечении препаратом Вемурафениб, риск смертельного исхода снизился на 35%. Объективный ответ на терапию составил 68%, полное исчезновение опухоли 10%, частичный ответ (уменьшение размеров опухоли) 58%. У 20% пациентов наблюдалась стабилизация состояния. Таким образом, комбинированная терапия снижает развитие устойчивости к опухоли посредством блокирования дополнительного механизма стимуляции роста и деления клетки, функционирующего в обход ингибиторам BRAF. Существует механизм активации киназ (MAP3K8/COT), обходящий блокировку мутировавшего гена BRAF мг грн мг грн 1 таблетка = 946 грн/сутки 1 таблетка = 1000 грн/сутки

Частота объективных ответов при монотерапии ингибиторами BRAF в сравнении со стандартной химиотерапией дакарбазином.

BRIM-7: медиана общей выживаемости Выживаемость без прогрессирования, % Пациенты без предшествующего использования ингибиторов BRAF (n=63) Пациенты с прогрессированием заболевания на фоне лечения вемурафенибом (n=66) 28,5 мес 8,4 мес Какие из этого можно сделать практические выводы? Что комбинирование BRAF и MEK ингибиторов не должно быть последовательным, что не нужно ждать прогрессирования на BRAF-ингибиторах, прежде чем начать анти-MEK-терапию, а нужно начинать лечение сразу с комбинации.

BRIM 7: результаты отдаленного наблюдения пациентов, не получавших ранее ингибиторы BRAF 1 Pavlick A, et al. Poster, presented at ASCO, May 29 to June 2, 2015, Chicago, USA. 2 Adil Daud et al., abst 9510, ASCO Общая выживаемость (%) Медиана наблюдения: 26 мес 2 1-летняя ОВ: 83% 1,2 2 летняя ОВ: 64% 2 3-летняя ОВ: 37% 2 У пациентов, у которых лечения сразу было начато с комбинации, однолетняя выживаемость составила 83%, двухлетняя 64% и 3-летняя 37%.

На данном слайде широко известная ПЭТ-КТ-томограмма пациента с множественными метастазами меланому до лечения, и всего через 2 недели после начала терапии вемурафенибом.

Комплексные препараты малых моллекул

Ученые Калифорнийского технологического института ( California Institute of Technology ) использовали принципиально новый подход к уничтожению раковых клеток. Процесс, разработанный адъюнкт-профессором кафедры прикладной и вычислительной математики и биоинженерии Найлсом Пирсом (Niles Pierce) и его коллегами, использует малые молекулы РНК, которые можно запрограммировать атаковать только специфические раковые клетки. Изменив свою форму, эти молекулы затем вызывают их саморазрушение. В статье, которая должна появиться в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), Пирс и его коллеги описывают именно такой процесс. В нем используются молекулы, имеющие форму дамской шпильки, известные как малые условные РНК(small conditional RNA). Длина таких РНК меньше 30 пар оснований, в то время как средний ген состоит из тысячи пар нуклеотидов. «Малые условные РНК вовлекают раковые клетки в процесс самоуничтожения с помощью избирательного формирования длинных двухцепочечных полимеров РНК, имитирующих РНК вирусов», - объясняет Пирс. «Но при этом в клетке нет вируса».

А ты слышал уже про малые моллекулы в онкологии?

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! Прогресс в лечении метастатической меланомы. EADO, Афины, 3-6 мая 2017 года