АФС Приобретенное аутоиммунное тромбофилическое, проявляющееся тромботическими и акушерскими осложнениями, связанными с наличием в крови антифосфолипидных АТ.

Этиология Причины АФС до конца не изучены.Увеличение уровня а Фл наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций -вирусных (гепатит С,вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус,корь,краснуха) - Бактериальных(лепра,туберкулез,сальмонеллезы,лихорадка Q,стрептококковые инфекции.) - Паразитарные(малярия,лейшманиоз,токсоплазмоз)

В основе связи между инфекцией и синтезом Афл лежит феномен «молекулярной мимикрии» антигенных эпитопов инфекционных агентов и b2 гликопротеин 1. Синтез а Фл имеет генетическую основу HLA-DR4,D7,DRw53.

Мембрана клетки Плазмолемма-эластическая молекулярная структура состоящая из белков и липидов.Двойной слой липидов в основном представлен –фосфолипидами.На внешней поверхности мембраны находятся- фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин.Отрицательно заряженные фосфолипиды- фосфатидилсерин,фосфатидилинозитол,кардиолипин на внутренней поверхности

В основе АФС лежит образование антител к фосфолипидам мембран клеток.Имеются данные,что в основе аутоиммунных реакций может лежать связь с Fc – рецептором,который экспрессируется на нейтрофилах,мононуклеарных фагоцитах,тромбоцитах.Полиморфизм гена этих рецепторов связан с IG G2 антителами.Имеются две аллельные формы рецепторов отличающиеся аминокислотой в 131 положении(гистидин и аргинин ).R- R генотип преобладает при АФС И СКВ, возможно что данный генотип вторично увеличивает риск развития Афс.В процессе биологического апоптоза ЭК анионные ФЛ с внутренней стороны мембраны перемещаются на внешнюю,где они связываются с b2 гликопротеином 1 и подвергаются фагоцитозу,но при RR генотипе этого не происходит.Дефект клиренса апоптозных клеток вызывает аутоиммунный и прокоагулятный ответ.

По мнению многих исследователей, один только синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза. Это послужило основанием для гипотезы «двойного удара» (two hit hypothesis), согласно которой антитела к фосфолипидам («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ. В целом, антитела к фосфолипидам обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, а их нарушение приводит к гиперкоагуляции.

Взаимодействие аФЛ с ФЛ сложный феномен, в реализации которого ключевую роль играют так называемые кофакторы. необходимым условием для связывания аКЛ, выделенных из сыворотки пациентов с АФС, с кардиолипином является наличие так называемого "аКЛ кофактора, который был идентифицирован как β2 гликопротеин I.

аФЛ, синтезирующиеся при АФС, распознают не сами ФЛ, а антигенные детерминанты ФЛПсвязывающих белков, в первую очередь β2 гб 1 Напротив, при инфекционных заболеваниях аФЛ взаимодействуют непосредственно с отрицательно заряженными (анионными) ФЛ. Это послужило основой для разделения аФЛ на 2 основные подтипа: "аутоиммунные" (или патогенные) и "инфекционные»

Спектр антифосфолипидных антител, обнаруживаемых в крови больных АФС Волчаночный антикоагулянт Антитела к кардиолипину Анти- β2 гликопротеин I Антитела к фактору активации тромбоцитов Антитела а другим фосфолипид связывающим белкам (АФА, аМЭ) Антитела к протромбину Антитела к V и X факторам свертывания Антитела к белку С Антитела к белку S Антитела фосфолипазе А2

Связывание с:Функциональная активность анионными ФЛ (особенно фосфатидилсерином и фосфатидилинозитолом ) ингибирует протромбиназу С4 связывающим белка (физиологический "переносчик" белка S). ингибирует контактную активацию свертывания крови кальмодулином ингибирует АДФиндуцированную агрегацию тромбоцитов аннексином II ингибирует образование фактора Xа тромбоцитами модулирует антикоагулянтный эффект белков C и S участвует в клиренсе оЛНП участвует в клиренсе апоптозных клеток. сульфатидами взаимодействуют с молекулами адгезии, участвующими в гемостазе (фактор фон Виллебранда, тромбоспондин, селективный, малинин) активирует фактор свертывания XII адгезия и агрегация тромбоцитов (рецептор для Рселектина) I 2030

Один из возможных механизмов "прокоагулянтной" активности аФЛ, возможно, имеющей особое значение для акушерской патологии, связан с аннексином V. Напомним, что аннексины семейство белков, имеющих 4 повторяющихся гомологичных домена, каждый из которых состоит примерно из 70 аминокислотных остатков. Аннексин V мощный антикоагулянт, активность которого обусловлена его высокой аффинностью к анионным ФЛ и способностью вытеснять факторы свертывания крови с поверхности фосфолипидных мембран. Установлено, что аннексин V экспрессируется на трофобластах плаценты и ЭК, а антитела к аннексину V индуцируют прокоагулянтную активность ЭК. аФЛ обладают способностью снижать экспрессию аннексина V на поверхности мембран, причем этот эффект зависит от присутствия б 2 гб 1.

Предполагают, что аФЛ могут влиять на свертывание крови за счет следующих механизмов: подавление образования тромбина; угнетение активности АТ III; снижение активности белка С; блокада сборки комплекса белка С; напрямую или опосредовано (через кофакторный белок S) угнетение активности белка С; связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и защита их от расщепления активированным белком С; индукция дефицита белка S; подавление ауто активации фактора XII.

На мембране ЭК присутствует гликопротеид тромбомодулин, который связывает тромбин, локализующийся на внутренней поверхности сосудистой стенки. Комплекс тромбомодулин-тромбин стимулирует активацию белка С, который обладает сильной антикоагулянтной активностью. Вместе со своим кофактором, белком S, активированный белок С ускоряет расщепление до неактивных пептидов трех белков активных форм факторов свертывания Va, VIIIa и ингибитора тканевого активатора плазминогена. Таким образом, тромбомодулин в присутствии тромбина, белков С и S участвует в инактивации факторов свертывания и способствует фибринолизу. Наряду с тромбомодулином важными компонентами мембраны ЭК являются гепарин (частично синтезируется ЭК) и гепариноиды. Эти вещества связываются с антитромбином III и инактивируют тромбин. Кроме того, ЭК синтезируют активаторы плазминогена двух типов тканевого и урокиназного, которые играют важную роль в образовании плазмина, принимающего участие в растворении фибрина. Прокоагулянтная функция ЭК связана с синтезом липопротеида тканевого тромбопластина индуктора внешнего пути свертывания крови. Тканевой тромбопластин высвобождается только при повреждении ЭК, поэтому в норме антитромботическая активность ЭК преобладает над протромботической.

Основным ферментом, ответственным за протеолитическую деградацию фибрина до растворимых фрагментов, является плазмин Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые синтезируются ЭК. Оба активатора плазминогена находятся в токе крови в комплексе со специфическими и неспецифическими ингибиторами, среди которых наибольшее значение имеет ингибитор активатора плазминогена 1 (ИАП1). Предполагают, что активатор плазминогена тканевого типа и ИАП1 высвобождаются неповрежденным эндотелием, но при этом ИАП1 инактивируется активированным белком С. процесс фибринолиза происходит по двум основным путям. Первый, фибрин зависимый от момента формирования фибринового сгустка. Контактная активация фибринолиза урокиназным активатором плазминогена запускается после начала контактной фазы свертывания крови. Активация предшественника УАП, проурокиназы (циркулирует в плазме в низких концентрациях и его переход в высокоактивную двухцепочечную молекулу УАП опосредуется фактором XIIа, калликреином и плазмином по механизму положительной обратной связи. В регуляции фибринолиза важную роль играет ИАП, синтезируемый ЭК. Второй путь это плазмин независимый фибринолиз. Образование фибрина сопровождается активацией тромбоцитов, которые экспрессируют селектин, СD154 и различные рецепторы для лейкоцитов. Связывание лейкоцитов с рецепторами приводит к высвобождению различных протеаз. В растворении фибрина участвуют гранулоцитарная эластаза и, возможно, катепсин G и моноцитарный катепсин D. Некоторые продукты такого растворения (расщепления) фибрина определяются обычными лабораторными методами (например Dдимеры). Эластазы также могут расщеплять плазминоген доминик плазминогена, который намного легче активируется активаторами плазминогена. Снижение активности фибринолиза связано с развитием тромбоэмболических осложнений

Клинические критерии Тромбоз сосудов (а) Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангиографии, доплеровского исследования сосудов или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться при отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Акушерская патология (а) Один или более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода до 10 недель беременности или (б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 недель беременности в связи с выраженной преэклампсией или эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью или (в) Три и более эпизодов необъяснимых, последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца.

Лабораторные критерии Антитела к кардиолипину классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 12 недель с помощью стандартизованного иммуноферментного метода β2-гликопротеинзависимые антитела классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 12 недель с помощью стандартизованного иммуноферментного метода Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме по крайней мере дважды на протяжении 12 недель стандартизованным методом, включающим следующие этапы: (а) Удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время) (б) Отсутствие нормализации времени свертывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой (в) Нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов (г) Исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина) Для постановки диагноза АФС необходимо выявление, по крайней мере 1 клинического и 1 лабораторного критериев [8]. При нахождении аФЛ в отсутствие клиники через 5 лет диагноз можно исключить. Наличие клиники, но отсутствие аФЛ в течение 5 лет так же дает основание для исключения диагноза.

Катастрофический АФС У некоторых больных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важные органы и системы. Это послужило основанием для выделения так называемого катастрофического АФС. Для определения этого симптомокомплекса предлагались и другие названия, такие как «острая диссеминированная коагулопатия-васкулопатия»или «разрушительная (devasting) невоспалительная васкулопатия», что также подчеркивает острый, фульминантный характер этого варианта АФС. В настоящее время предлагается называть катастрофический АФС синдромом Asherson по имени исследователя, впервые описавшего этот вариант АФС. Предварительные классификационные критерии катастрофического АФС Поражение не менее 3 органов, систем и/или тканей Одномоментное развитие клинико_лабораторных нарушений в течение менее 1 недели Гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе/ткани Лабораторное подтверждение АФС, основанное на обнаружении аФЛ (ВА, и/или аКЛ, и/или аβ2_ГП_I) Определенный катастрофический АФС наличие у больного всех 4 критериев Вероятный катастрофический АФС все 4 критерия, но поражение только 2 органов, систем и/или тканей все 4 критерия, но при отсутствии лабораторного подтверждения наличия аФЛ по крайней мере через 6 недель после получения положительных результатов первого исследования (вследствие ранней гибели пациентов, которым ранее не проводилось определение аФЛ) 1, 2 и 4 критерия 1, 3 и 4 критерия в сочетании с развитием третьего тромбоза за период более 1 недели, но менее 1 месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию Если у пациента ранее не был диагностирован АФС, для лабораторного подтверждения необходимо по крайней мере двукратное выявление аФЛ в течение 6 недель (не обязательно во время ярких клинических проявлений) согласно классификационным критериям АФС То есть суть катастрофического АФС в массивном генерализованном тромбозе с формированием СПОН, зачастую с гибелью пациента.

Микроангиопатический АФС (МАФС) Это тот же АФС, но локус патологического процесса перенесен в микроциркуляторное русло (МЦР),нет тромбозов крупных сосудов. МАФС включает в себя: HELLP-синдром ДВС, при котором можно обнаружить аФЛ КАФС с тромбозами в МЦР