Нарушение метаболизма аминокислот ПОДГОТОВИЛ: МАРТИРОСЯН ГАРИК ГАРИКОВИЧ

В настоящее время выделяют 4 типа аномалий обмена аминокислот: 1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их концентрации в крови и моче (фенилкетонурия и ее варианты, гистидинемия, триптофанурия, гиперлизинемия, гипер- тирозинемия и др.). У больных детей при обследовании обнаруживают увеличение содержания аминокислоты в крови и моче. 2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их выделения с мочой без изменения содержания в крови (гомоцистинурия, цистатионинурия и др.). В этой группе заболеваний вследствие нарушения обратного всасывания в почках не происходит значительного увеличения в сыворотке крови концентрации аминокислот, метаболизм которых блокирован. 3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот. К этой группе относят заболевания, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции определенных аминокислот в почках и кишечнике (цистинурия, гиперглицинурия и др.). 4. Вторичные гипераминоацидурии, возникающие чаще всего как результат вторичных тубулярных нарушений.

Наследственные нарушения обмена аминокислот Фенилкетонурия 1 типа является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1: в Японии. Этиология Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией, которая вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе. фенилаланин-4-монооксигеназы Патогенез В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности: значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и его производных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная), фенилуксусная, гиппуровая кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин) и вызванный ими ацидоз, прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланином активности ряда ферментов, в том числе пируваткиназы (окисление глюкозы), тирозиназы (синтез меланина), тирозин-гидроксилазы (синтез катехоламинов) и нарушение синтеза моноаминовых нейромедиаторов – тирамина, октопамина, нарушение синтеза серотонина, т.к. фенилаланин-4-монооксигеназа также вовлечена в гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина, конкурентное снижение фенилаланином транспорта в клетки ароматических аминокислот – триптофана и тирозина, нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных.

Клиническая картина Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги. Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии. Задержка психического и речевого развития может происходить постепенно и стать очевидной лишь через несколько месяцев. Нелеченый ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Только 4-5% остаются на стадии дебильности, остальные имеют коэффициент интеллекта <60 и являются имбецилами или идиотами. В старшем возрасте не леченые дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз (мучительные непроизвольные движения кистей рук, языка, лица и др.). Дети имеют глубокую задержку моторного развития – 30% не ходит, 60% не говорит.

Основы лечения Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни. Единственным методом лечения является диетотерапия – исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба, яйцо, молоко, крупы). Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина. Однако больной должен получать с пищей определенные количества фенилаланина, покрывающие минимальную суточную потребность, что составляет мг/кг для детей первого года жизни и мг/кг для детей более старшего возраста. Это количество фенилаланина поступает за счет овощей, фруктов и других продуктов. Нельзя полностью исключать из рациона новорожденного материнское молоко, так как оно обеспечивает иммунитет ребенка в первые 6 месяцев жизни. Строгое ограничение белков животного происхождения требуется на протяжении первых 2-3 лет жизни или как минимум до 6 лет, 5-10 лет, или до периода полового созревания (по разным данным). Во время беременности больные женщины должны возвращаться к диете, чтобы не допустить развития у ребенка умственной отсталости. Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных

Фенилкетонурия 2 типа Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптеринредуктазы. дигидробиоптеринредуктазы В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилаз фенилаланина и триптофана. Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин, триптофана в 5-гидрокситриптофан. Патогенез Отмечается снижение уровня филатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена филатов и биоптерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолевой кислоты. Клиническая картина В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония и гипотония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей), спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Появление клинической симптоматики, как правило, развивается в начале второго полугодия жизни, не смотря на диетотерапию. Основы лечения В отличие от классической формы этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5- гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина.

Фенилкетонурия 3 типа Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6 пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин-трифосфата. Патогенез Ключевую роль в патогенезе играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II. Клиническая картина Неврологические нарушения, в частности мышечная гипотония и задержка двигательного развития, появляются раньше, чем при классической ФКУ. Даже при адекватном снижении уровня фенилаланина в крови с помощью диеты, нарастание клинической симптоматики не прекращается. В отличие от больных ФКУ-II у этих больных судорог не отмечается (причина не ясна). Основы лечения Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L ДОФА и 5 гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. Диета неэффективна.

Другие варианты ФКУ Также известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина. Недостаточность гуанозинтрифосфат-циклогидролазы описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов. Материнская ФКУ Этиология Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ. Патогенез Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме крови матери. И в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено.