СӨЖ Тақырып: Альпорт синдромы Дайындаған: 4 курс студенті Уалихан Ұ.Қ Тексерген: С.Ж. АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д. АСФЕНДИЯРОВА ASFENDIYAROV KAZAKH NATIONAL MEDICAL UNIVERSITY

Жоспар I. Кіріспе II.Негізгі бөлім Анықтамасы ІІІ Қорытынды IV Қолданылған әдебиеттер Синдром Альпорта

Альпорт синдромы (АС) бұл IV типті коллагеннің тұқым қуалайтын бұзылысы, ол ГБМ ультрақұрылымындағы өзгерістерімен бірге жүретін үдемелі гематуриялық нефрит пен және месту қабілетінің нейросенсорлы жоғалуымен, көру қабілетінің бұзылыстарымен сипатталады Синдром Альпорта

Морфологиясы. 1. АС бастапқы кезеңдерінде алынған бүйрек тіні сәулелі микроскопта қалыпты болып көрінеді. 2.Аурудың үдеген кезінде күміспен бояғанда жақсы анықталатын капилляр қабырғаларының фокалды және сегментарлы қалыңдауы көріне бастарды. Олар бейспецификалық тубулалық зақымданулар мен интерстициалды фиброз бен бірге жүреді 3. Стандартты иммунофлуоресценция көмегімен кейде G және М иммуноглобулиндерінің әлсіз не фокалды шөгуін және/немесе С3 комплемент факторын көруге болады. 4. Ультрақұрылымдық әдістер көмегімен ГБМ қалыңдауы (800–1200 нм дейін) lamina densa-ның себет тәрізді тор түзетін бірнеше талшықтарға ажырауы анықталады Синдром Альпорта

Морфологиясы Синдром Альпорта

Синдром Альпорта Генетика: Гены: Col IV AIII Col IV AIV Col IV AV Col IV AVI Расположение хромосомы: Col IV AIII, AIV локализуется на 2 хромосоме человека в позиции q35-37 Col IV AV локализуется в Х-хромосоме в позиции q22-23 Наследственность: Cиндром Альпорта наследуется по сцепленному с Х-хромосомой доминантному или рецессивному типу - III тип, или аутосомно-доминантному, или аутосомно-рецессивному типу - I и II тип Тип клеток, место экспрессии: Базальная гломерулярная мембрана. Это бесклеточный матрикс толщиной в нм, который представляет собой структурную опору для капиллярной стенки. Ее главными компонентами являются коллаген IV типа, протеогликаны, малинин и нидоген. Коллаген плода с возрастом заменяется коллагеном взрослых. В случаях мутации происходит искажение структуры базальной мембраны гломерул у больных синдромом Альпорта, что ведет к появлению гематурии, как признака почечной патологии, а гематурия является причиной легкой протеинурии.

Синдром Альпорта COL4A5 COL4A3-4

Синдром Альпорта Генетика: Число и тип мутаций: Коллаген IV типа состоит из трех доменов, плотно скрученных друг с другом в нормальном состоянии. При мутации гена (чаще COL4A5) наблюдаются аномалии скручивания коллагена IV типа. Если наблюдается делеция COL4A5, что было отмечено нами в ДНК 5 из 16 обследованных семей, происходит выпадение большой части экзонов гена. В этих случаях нарушается скручивание доменов. Заболевание имеет тяжелое прогрессирующее течение с развитием экстраренальных проявлений и формированием ХПН. Также наблюдается резкая деформация гломерулярных БМ. При электронной микроскопии (ЭМ) почечного биоптата отмечаются выраженные дистрофические изменения БМ с участками просветления и скоплением тонкогранулярного вещества. Это приводит к появлению протеинурии с последующими изменениями в системе ангиотензина II и трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Экспериментальные данные подтверждают значимость ТФР-β в прогрессировании синдрома Альпорта ]. В тех случаях, когда отмечается только одно нуклеотидная замена в гене, т. е. происходит точечная мутация, нарушения скручивания коллагена выявляются лишь в отдельных участках, БМ остается тонкой и клинически у больного имеет место изолированная гематурия. Именно подобные случаи СА и БТБМ представляют большие сложности при проведении дифференциального диагноза.

Синдром Альпорта Образование молекул базальной мембраны из альфа-цепей коллагена IV: 1 - норма, 2 - деления гена COL4A5, 3 - точечная мутация гена COL4A5

Синдром Альпорта Белок: Состав:Коллаген 4 типа Состав Col IV AIII аминокислотных остатков Col IV AIV аминокислотных остатков, включая 38 аминокислот сигнального пептида, отщепляющегося в процессе созревания Расположение: Col IV находится в базальных мембранах. Базальная мембрана имеет толщину около 1 мкм и состоит из двух пластинок: светлой (lamina lucida) и темной (lamina densa). Основными компонентами базальных мембран являются коллаген IV типа, малинин, гепарансульфатсодержащие протеогликаны (ГСПГ). При этом нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, которые организуются в опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу.

Синдром Альпорта Белок: Структурные особенности: Молекула коллагена представляет собой правозакрученную спираль из трёх α-цепей. Один виток спирали α-цепи содержит три аминокислотных остатка. Молекулярная масса коллагена около 300 к Да, длина 300 нм, толщина 1,5 нм. α-цепи состоит из триад аминокислот. В триадах третья аминокислота всегда глицин, вторая пролин или лизин, первая любая другая аминокислота, кроме трёх перечисленных. Первичная структура коллагена характеризуется последовательным расположением аминокислотных остатков и их количеством в его полипептидных цепях. Аминокислоты могут относиться к алифатическим, карбоциклическим и гетероциклическим. В зависимости от строения боковой цепи аминокислотные остатки подразделяют на типы, состав которых, % от общего числа аминокислотных остатков, дан ниже. Без боковой цепи (гликоколь) 33,34 С гидрофильной боковой цепью: кислотного характера (аспарагиновая и глютаминовая аминокислоты) 12,38 основного характера (лизин, оксилизин, аргинин, гистидин) 8,96 Серосодержащие (метионин) 0,70 Содержащие гидроксил, за исключением оксилизина (оксипролин, тирозин, серии, треонин) 13,54 Не содержащие азот и кислород в боковой цепи (аланин, лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин, пролин) 31,48 С аминогруппой (пролин и оксипролин) 21,40 Элементы вторичной структуры коллагена – спиральные полипептиды белка, так называемые α-цепи, – являются основной единицей третичной структуры – тропоколлагеновой частицы, состоящей из трех полипептидных цепей с общей осью.

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта Белок: Функциональность: Белок(молекулы коллагена IV типа) обеспечивает нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран, которые организуются в опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу. В каких организмах присутствует: Колаген четвертого типа содержится преимущественно в эукариотах.

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Основные симптомы: Клиническая картина синдрома Альпорта, регулярно повторяющаяся в семье, обычно соответствует какому-либо фенотипу, хотя выраженность симптомов может меняться от человека к человеку и в зависимости от возраста и пола. Большинство семей с этой патологией хорошо вписываются в следующую классификацию: Доминантный юношеский нефрит с тугоухостью. Х-сцепленный юношеский нефрит с тугоухостью. Х-сцепленный нефрит с тугоухостью у взрослых. Х-сцепленный нефрит без экстраренальных проявлений. Аутосомно-доминантный нефрит с тугоухостью и тромбоцитопатией, соответствующий по McKusick категории N (синдром Эпштейна). Аутосомно-доминантный нефрит юношеского типа с тугоухостью. Юношеским вариантом синдрома Альпорта считаются те случаи, когда хроническая почечная недостаточность развивается раньше 31 года.

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Связь с генетическими заболеваниями: При болезни Шарко-Мари-Тута семейное сочетание нефропатии, тугоухости, фокально- сегментарного гломерулосклероза и расслоения плотной пластинки гломерулярных базальных мембран сопровождается мышечной атрофией. Нефропатия и тугоухость при синдроме Branchio-Oto-Renal сочетается с рудиментарными остатками жаберных щелей. Для синдрома Макла-Уэльса характерны аутосомно-доминантное наследование, повышение СОЭ, частое развитие хронической почечной недостаточности, озноб и уртикарная сыпь (в дебюте), тугоухость, глаукома и нефротический синдром (впоследствии). При синдроме Альстрема пигментная дегенерация сетчатки, нейросенсорная тугоухость и нефропатия сочетаются с сахарным диабетом и ожирением. Синдром Sebastian трудно дифференцируется от V типа синдрома Альпорта в связи с общей гематологической картиной. В сочетании с тугоухостью описаны интерстициальный нефрит аутосомно-доминантного генеза с развитием хронической почечной недостаточности в зрелом возрасте, почечный тубулярный ацидоз и семейные случаи IgA-нефропатии. Среди семейных случаев гломерулонефрита чаще встречаются наблюдения аутосомно-доминантного наследования этой патологии. Гематурией сопровождается и врожденный дефицит 3-й фракции комплемента. Х-сцепленное наследование прогрессирующей тугоухости часто мимикрирует синдром Альпорта в связи с аллельностью их генов

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Типы пораженных клеток: Нейроны, волосяные клетки Необычные особенности болезни: Поражение нервов (полиневропатия), Миастения, Потеря памяти и интеллекта, Тромбоцитопения. Модель животного для заболевания: Белые крысы беспородной линии.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Поражение органелл: Поражаются базальные мембраны. Базальная мембрана - это плотное бесклеточное образование, на котором располагаются клетки эпителия или эндотелия. В состав базальной мембраны входят гликопротеиды, гликозаминогликаны и коллаген. Базальная мембрана выполняет опорную функцию, поддерживая форму органов и сосудов. Патология тканей и клинические особенности при синдроме Альпорте это результат, экспрессии коллагена α3, α4, α5, и, возможно, α6 (IV) цепей в базальной мембране. Эти цепи, как правило, отсутствует или недостаточно выраженные в базальных мембранах лиц с синдромом Альпорте, так что сети которые они образуют отсутствуют или, если они присутствуют, дефективны по структуре и функции.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Нормальные функции: В нормально развивающейся почке, изначально коллаген α1 (IV) и коллаген α2 (IV) цепи преобладают в гломерулярной базальной мембране незрелых почечных клубочках. Формирование капиллярных петель в течение созревания клубочков связано с появлением коллагена α3, α4, и α5 (IV) цепей в гломерулярной базальной мембраны. В то время как созревание прогрессирует, α3, α4, и α5 (IV) цепи становятся преобладающим типом коллагена IV в цепях гломерулярной базальной мембраны. Этот процесс был назван как "изотипные переключения" (isotype switching). Протеинурия и почечная недостаточность, а также нейросенсорная глухота, произошли в результате процессов, инициируемых отсутствие коллагена α3-α4- α5 (IV) цепи, а не вытекает непосредственно из-за отсутствия этих цепей.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Как мутации изменяют функции органеллы: Патология аллельных вариантов Подавляющее большинство мутаций COL4A5 -это гуаниновые замены в первой или второй позиции глициновых кодонов. Такие мутации, как считается, мешают нормальному сплетению мутировавшего α5 коллагена (IV) с другими типами коллагена. Боковой цепи не хватает глицина, и присутствие громоздкой аминокислоты в глицин позиции предположительно создает излом или тройная спираль разворачивается. Заменa гицина в коллагене α1 (I) цепи вызывает несовершенный остеогенез. Неправильно сложенная тройная спирать коллагена обладает повышенной восприимчивостью к протеолитической деградации. Мутации в генах Col IV AIII Col IV AIV Col IV AVI имеют ту же разновидность.

Синдром Альпорта Спасибо за внимание!