У ЧЕНИЕ ОБ АНТИБИОТИКАХ. С ТРАТЕГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ ПРОФЕССОР К АФАРСКАЯ Л ЮДМИЛА И ВАНОВНА 900igr.net

С ОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ В группу антибиотиков объединяют в настоящее время химиотерапевтические вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и аналоги, вещества, полученные путем химического синтеза или выделенные из природных источников В группу антибиотиков объединяют в настоящее время химиотерапевтические вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и аналоги, вещества, полученные путем химического синтеза или выделенные из природных источников (ткани животных и растений), обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболеваний (бактерии, грибы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований). (ткани животных и растений), обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболеваний (бактерии, грибы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований). Антибиотики могут оказывать иммуномодулирующее действие Антибиотики могут оказывать иммуномодулирующее действие

С ОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Антибиотики относятся к наиболее часто назначаемым группам лекарственных средств: Антибиотики относятся к наиболее часто назначаемым группам лекарственных средств: 100% хирургических больных 100% хирургических больных % соматических % соматических. В России используется 30 различных групп антибиотиков и около 200 препаратов. В России используется 30 различных групп антибиотиков и около 200 препаратов.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ Александр Флеминг в 1928 году открыл пенициллин. Александр Флеминг в 1928 году открыл пенициллин.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ Эрнест Чейн и Говард Вальтер Флори получили стабильную форму пенициллина в Оксфорде. Эрнест Чейн и Говард Вальтер Флори получили стабильную форму пенициллина в Оксфорде год, Э.Чейн – пенициллин имеет форму В-лактама год, Э.Чейн – пенициллин имеет форму В-лактама. Г.Флори и фирма«Мерк» в США запустили производство пенициллина 1943 г Г.Флори и фирма«Мерк» в США запустили производство пенициллина 1943 г

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ Эрнест Чейн

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ В нашей стране в 1943 году в промышленное производство пенициллин запущен при активном участии Ермольевой З.В.

С ОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Уникальные свойства антибиотиков: Мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием устойчивости (резистентности). Резистентность – неизбежное биологическое явление, предотвратить ее практически невозможно. Антибиотикорезистентность – это опасность не только для пациента, но для многих других людей.

Г ЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Распространение и эволюция генов резистентности – результат взаимодействия различных генетических структур: хромосом, плазмид, фагов, транслоцирующих элементов. Механизмы передачи генов резистентности общие для всех процессов передачи генетической информации. При трансформации переносятся гены, локализованные как в хромосоме, так и в плазмидах. Этот процесс имеет значение прежде всего для пневмококков и нейссерии.

Г ЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Роль трансдукции трансдукции ( с помощью фагов), в природе также ограничена. Основным способом переноса генов, локализованных в плазмидах, в пределах одного вида или между родственными видами является конъюгация. Передача плазмид происходит с высокой частотой, что приводит к распространению штаммов с внехромосомной устойчивостью. Приобретает характер эпидемии.

К ОНЪЮГАЦИЯ У БАКТЕРИЙ

С ВОЙСТВА АНТИБИОТИКОВ И ТРЕБОВАНИЯ К НИМ. Высокая биологическая активность по отношению к чувствительным микроорганизмам. Избирательность действия - активность в отношении отдельных групп микроорганизмов. Требования : Максимальная терапевтическая эффективность при минимальной концентрации в организме человека. Максимальное действие при минимальной токсичности. Стабильность при широких диапазонах рН(per os). Не вызывать аллергических реакций у хозяина Не воздействовать на нормальную микрофлору

К ЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ По происхождению: Природные: Из собственно бактерий (грамицидин с) Из актиномицетов (стрептомицин) Из грибов и лишайников (пенициллин, цефалоспорины). Полусинтетические – продукты модификации молекул: Оксациллин, ампициллин и др. Синтетические : Сульфаниламиды Хлорамфеникол – природный, но получают синтетическим путем

К ЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ По спектру антимикробной активности: Антибактериальные Противогрибковые Антипротозойные По типу взаимодействия: Бактериостатические – ингибируют рост, но не вызывают гибели бактерий, клетки сохраняют способность к росту (макролиды). Бактерицидные – убивают бактериальную клетку (аминогликозиды, пенициллины,цефалоспорины).

К ЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ Ингибиторы синтеза клеточной стенки. Ингибиторы синтеза белка на рибосомах. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот Нарушающие функцию мембран клетки

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ - В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

М ЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ В- ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ Ингибируют фермент транспептидазу (осуществляет образование поперечных «меж пептидных» связей между линейными цепями муреина). Транспептидаза один из пенициллин связывающих протеинов (ПСП). В присутствии пенициллина в бактериальной клетке активируют аутолизины, разрушающие пептидогликан.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Пенициллин (природный). Высокая активность по отношению Г+ коккам. Г+ палочковидным бактериям (бациллы и клостридии), Г- кокки (менингококки). Бактерицидный эффект. Неактивны по отношению Г- палочковидным (энтеробактерии:клебсиеллы, эшерихии, протеи). Разрушаются В- лактамаза-ми (пенициллиназа).

М ЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Продукция ферментов: разрушающих антибиотик, таких как B-лактамазы (разрушают В-лактамное кольцо). Модифицирующих антибиотик (добавляются новые химические группы, которые инактивируют антибиотик).

М ЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Изменение структуры мишени транспептидазы (ПСП)– антибиотик не может связаться с мишенью и возникает резистентность ко всем В-лактамным антибиотикам (MRSA).

М ЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Изменение проницаемости клеточных мембран.

М ЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Изменение структуры транспортных систем.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Полусинтетические пенициллины. Антистафилококковые пенициллины (оксациллин, клоксациллин). Спектр активности как у пенициллина. Устойчивы к действию пенициллиназы,(фермент, разрушающий антибиотик), эффективны в отношении PRSA, в этом основное клиническое значение препаратов.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). Широкий спектр активности, действует на грамотрицательные (эшерихии,протеи, сальмонеллы). Неэффективен в отношении синегнойной палочки и клебсиелл. Слабее чем пенициллин в отношении стрептококков

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ А НТИСИНЕГНОЙНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Карбоксипенициллин ы ( карбенициллин, тикарциллин). Действуют на синегнойную палочку, протеи, некоторые неспорообразующие анаэробы ( B. fragilis). Неактивны в отношении клебсиелл и PRSA.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ А НТИСИНЕГНОЙНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Уреидопенициллин ( азлоциллин, мезлоциллин). Действуют в 4-8 раз актив- нее на синегнойную палочку, протеи Высокая активность к неспорообразующим анаэробам ( B. fragilis). Неактивны в отношении клебсиелл и PRSA.

В- ЛАКТАМНЫЕ СТРУКТУРНО БЛИЗКИЕ ПЕНИЦИЛЛИНАМ СОЕДИНЕНИЯ Карбапенемы (имипенем, мерапенем) Широкий спектр активности в отношении всех клинически значимых микроорганизмов, включая проблемные (синегнойная палочка, энтерококк, неспорообразующие анаэробы). Неактивны в отношении MRSA. Антибиотики резерва, назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми микроорганизмами Ингибируют в-лактамазы.

В- ЛАКТАМЫ МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ Монобактамы (азтреонам, тазобактам). Выраженный бактерицидный эффект в отношении грамотрицательных, микроорга-низмов, устойчивы к действию В- лактамаз. Создание этих препаратов – пример преодоления резистентности, вызванной ферментами.

З АЩИЩЕННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ Состоят из 2-х компонентов: В- лактамный антибиотик и ингибитор в-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). Аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота). Широкий спектр активности. Неактивны в отношении MRSA. Антибиотики резерва.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Общие свойства цефалоспоринов: Выраженный бактерицидный эффект. Низкая токсичность. Широкий терапевтический диапазон. Синергизм с аминоглико-зидами. Не действуют на энтеро-кокки,MRSA.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I поколение цефалоспоринов: Цефазолин, цефалотин,цефамезин. Спектр активности : Активны в отношении грамположительных микроорганизмов. Умеренная активность в отношении грамотрицательных. Не действует на синегнойную палочку, серрации. энтерококки,MRSA. Устойчивы к стафилококковым В- лактамазам.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ II поколение цефалоспоринов 6 Цефамандол, цефуроксим, цефаклор, цефметазол. По спектру активности в отношении грамположительных бактерий аналогичны цефалоспоринам I поколения. Более активны по отношению к грамотрицательным бактериям (клебсиеллы, эшерихии,сальмонеллы). Не действует на синегнойную палочку, серрации. энтерококки,MRSA.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ III поколение цефалоспоринов: цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум). Высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий (включая госпитальные штаммы). Активность в отношении синегнойной палочки. Избирательная ( цефтазидим) анти анаэробная ( B. fragilis). активность. В отношении грамположительных кокков активность ниже, чем у цефалоспоринов I – II поколений Не действуют на энтерококки,MRSA. Применяются для лечения тяжелых форм инфекций.

В- ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV поколение цефалоспоринов: Цефпирон, цефитим. Широкий спектр активности в отношении всех клинически значимых микроорганизмов, включая проблемные (синегнойная палочка, энтерококк, неспорообразующие анаэробы). Не действуют на энтерококки,MRSA. Устойчивы к действию В-лактамаз.

П ОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ В- ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ. Ампициллин, пенициллин – аллергические реакции. Ампициллин, в меньшей степени цефалоспорины – дисбактериоз. Очень высокие дозы пенициллина нейротоксический эффект.

ИНГИБИРОВАНИЕ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ ВАНКОМИЦИНОМ Ванкомицин, ристомицин. Нарушают синтез клеточной стенки, путем комплексообразования с различными пептидными структурами и блокирует оба процесса: образование гликозидных и межпептид-ных связей. В результате нарушается целостность клеточной стенки и наступает осмотический лизис бактериальной клетки.

Г ЛИКОПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ Ванкомицин активен в отношении большинства грамположительных кокков, включая MRSA. Не действует на грамотрицательные бактерии и микобактерии. Препарат выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA и энтерококками. Токсичен (ототоксичность, нефротоксичен, флебиты).

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Аминогликозиды Содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликановым фрагментом. Связываются с 30S- субъединицей рибосом. Бактерицидный эффект связан с нарушением механизма связывания рибосом с Т-РНК и образованием дефектных инициационных комплексов

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Аминогликозиды I поколение – стрептомицин, канамицин, мономицин. Активны в отношении грамотрицательных бактерий и микобактерий, возбудителей туберкулеза, бруцеллеза. II поколение – гентамицин, тобрамицин. Активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, энтеробактеры, серрации.Грамположительные кокки. III поколение –амикацин, нетилмицин Активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку, энтеробактеры, серрации. Устойчивы к ферментам, инактивирующими другие аминогликозиды. Грамположительные кокки.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Аминогликозиды- побочные действия. Нефротоксический эффект – нарушения функции почек ( выражен у гентамицина). Ототоксичность – повреждения слухового нерва ( стрептомицин). Нарушается передача импульса в нервно- мышечном аппарате (курареподобный эффект).

М ЕХАНИЗМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АМИНОГЛИКОЗИДАМ Важнейший механизм – ферментативный. Добавляются новые химические группы, которые инактивируют антибиотик. Метилирование Ацетилирование Фосфорилирование

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Макролиды в структуре содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками. Природные : эритромицин, олеанодомицин, рокситромицин Полусинтетические Азитромицин Кларитромицин

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ Связываются с 50S субъединицей рибосом.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Общие свойства макролидов: Бактеристатическое действие. Преимущественная активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки). Активность против хламидий, микоплазм. риккетсий. Неактивны в отношении грамотрицательных бактерий. Очень низкая токсичность. Усиливают перистальтику кишечника

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Производное эритромицина азитромицин (азалиды). Обладает уникальной способностью накапливаться внутри эукариотической клетки и во внесосудистом русле.Концентрация в тканях в 100 раз выше, чем в сыворотке. Более активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая H.influensa, N. gonorrhoeae. Препарат выбора для лечения инфекций, передающихся половым путем и инфекций верхних дыхательных путей.

М ЕХАНИЗМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К МАКРОЛИДАМ Механизм резистентности к макролидам ферментатив-ный, метилирование 2 х адениловых остатков в 23S рибосомальной РНК, анти- биотик не соединяется с рибосомой.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Линкомицин и клин- дамицин. Связываются с 50S субъединицей По антимикробному действию близки к макролидам. Активны а отношении грамположительных кокков Некоторых грамположительных палочек, микоплазм. Выражена анти анаэробная активность Не действуют на грамотрицательные.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Линкомицин и клиндамицин. Накапливается в костной ткани. Иммуномодуляторы. Побочные эффекты – псевдомембранозный колит, что связано с избыточным размножением Closridium difficile.

П СЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ Побочные эффекты псевдомембранозный колит. Связано с избыточным размножением Closridium difficile. 2 токсина Энтеротоксин Цитотоксин Возникает диарея, воспаление. Лечение ванкомицином

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Тетрациклины (доксациклин) связываются с 30S субъединицей, воздействует и на 70S млекопитающих. Широкий спектр активности: Г+, Г-, хламидии, риккетсии, бруцеллы, йерсинии. Новое поколение- глилцилциклин.

Р ЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ТЕТРАЦИКЛИНУ Изменение структуры транспортных систем. Механизм резистентности- эффект «помпы».

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Побочные эффекты тетрациклинов. «Черные зубы у детей».Откладываются в костной ткани. Фотосенсибилизация. ЖКТ – рвота натощак.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Оксазолидины Линезолид - новое поколение антибиотиков.

И НГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА Линезолид новая группа антибиотиков. Связывается с 23S рибосомальной РНК в 50 Sсубъединице рибосом. Активен в отношении ванкомицин- резистентных энтерококков метициллин- резистентных стафилококков, пенициллин- резистентных пневмококков. Бактерицидный эффект в отношении пневмококков. Бактериостатический по отношению энтерококков и метициллин-резистентных стафилококков.

П РЕПАРАТЫ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ. Первые хинолоны - нали- диксовая кислота. Фторхинолоны Ципрофлоксацин Офлоксацин Норфлоксацин. «Респираторные фторхинолоны» Левофлоксацин, мoкси- флоксацин.

М ЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ Ингибируют фермент – ДНК-гиразу, бактериальную) нарушается суперспирализация ДНК. Бактериальная клетка не может осуществлять репликацию ДНК

М ЕХАНИЗМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ФТОРХИНОЛОНОВ Изменение структуры- мишени ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

П РЕПАРАТЫ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ Рифампицин – нарушает синтез бактериальной РНК, блокируя фермент фермент РНК полимеразу. Активны в отношении M.tuberculosis, N.meningitidis, H.influenzae. Окрашивает при выведении в оранжевый цвет мочу, слюну.

А НТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ МЕМБРАН КЛЕТКИ. Полимиксины семейство полипептидных Антибиотиков. Полимиксин Е – циклический полипептид, в его составе 10 аминокислот. Положительно заряженные аминогруппы действуют как детергент, разрывает фосфолипидные структу-ры в мембране клетки. Активен в отношении Г- бактерий, особенно синегнойной палочки. Нефротоксичен, нейротоксичен.

А НТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ МЕМБРАН КЛЕТКИ. Липопептидные антибиотики -новый класс мембраноактивных антибиотиков. Даптомицин – бактерицидная активность в отношении резистентных Г+ кокков (энтерококков, метициллин-резистентных стафилококков. Вызывает деполяризацию Цитоплазматическойю Резистентность редкою Токсичны

П РЕПАРАТЫ, НАРУШАЮЩИЕ МЕМБРАНЫ КЛЕТОК ГРИБОВ Полиеновые антибиотики ( содержат много ненасыщенных двойных связей в макролидной структуре), связываются с эргостеролами мембран грибов. Амфотерицин В