Подготовила Интерн 4 дес Крутогуз Алина

Гранулематоз Вегенера (ГВ) (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) – редкое заболевание неустановленной этиологии с полиорганными поражениями, характеризующееся развитием некротизирующего гранулематозного воспаления и признаками васкулита аутоиммунного генеза, поражающего преимущественно сосуды малого калибра.

В 1936 году Фридрих Вегенер опубликовал результаты клинических и гистологических исследований трех пациентов с аналогичными симптомами и признаками, с выделением самостоятельной нозологической и патоморфологической формы, благодаря чему заболевание стали называть его именем.

В 1954 году Гудман и Чарг выделили триаду патологических признаков гранулематоза Вегенера, характеризующих заболевание и включающих: (1) системный некротизирующий васкулит (2) некротизирующее гранулематозное воспаление дыхательных путей (3)некротизирующий гломерулонефрит.

Вероятно, существует сложное взаимодействие между факторами окружающей среды и организмом человека, включая наследственную предрасположенность. Повреждение тканей ассоциируется с активацией клеточных иммунных реакций и воспалительных процессов.

* Патогенез гранулематоза Вегенера связывают с развитием в поражённых органах и тканях распространённого воспаления мелких сосудов с одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулём макрофагального типа с клетками Лангханса. Признанным серологическим маркёром болезни (определяемым, однако, не у всех больных) являются антитела к цитоплазме нейтрофилов, которые, по данным экспериментальных исследований, связываются с антигенами, экспрессируемыми нейтрофилами (протеиназой-3, миелопероксидазой и др.) и могут вызвать дегрануляцию этих клеток с высвобождением протеолитических ферментов.

Общепринято выделять три периода в течении ГВ: * Дебют заболевания: локальные изменения верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз; * Период генерализации: поражение внутренних органов, в первую очередь легких и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит); * Терминальный: развитие почечной и/или легочно-сердечной недостаточности.

Начало болезни может быть подострым (с развитием клинической симптоматики в течение нескольких недель) или первично-хроническим. Поражение верхних дыхательных путей выявляется у 90% больных ГВ и часто является первым и в течение длительного времени единственным проявлением заболевания, наряду с обще воспалительными симптомами (лихорадка, похудание, ускоренное СОЭ). Эти больные чаще обращаются к ЛОР-специалисту с жалобами на ощущение заложенности носа, проявления синусита, боли в ухе и ухудшение слуха.

Локализация процесса Клинические симптомы Поражение носа Устойчивая ринорея, гнойно-кровянистые выделения из носа, носовые кровотечения, затруднение носового дыхания, коричневого цвета сухие корки в полости носа, ухудшение обоняния вплоть до отсутствия, перфорация носовой перегородки, формирование седловидной деформации носа Синусы (пазухи) носа Синусит с рентгенологическими признаками разрушения костей, в частности стенок верхнечелюстной пазухи Поражение органа слуха Снижение слуха вследствие гранулематозного воспаления среднего уха, возможно разрушение височных костей, в том числе сосцевидного отростка, с развитием тугоухости, снижение слуха вследствие облитерирующего и оссифицирующего лабиринтита Полость рта Гиперплатический гингивит, язвы языка и полости рта, редко повреждения неба

Орган зрения Конъюнктивит, склерит (часто некротический), эписклерит, передний увеит, обструкция назолакримального тракта, гранулематоз орбиты (псевдотумор) проявляется экзофтальмом, ограничением подвижности глазного дна, кератитом, хемозом (отек конъюнктивы глазного яблока) и отеком диска зрительного нерва, заканчиваясь его атрофией и слепотой Вовлечение глотки, гортани и трахеи Боль в горле, охриплость голоса, стридорозное дыхание, субглоточный стеноз Легкие Кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, одышка, кровохарканье. У некоторых больных выявляются только изменения при рентгенографии грудной клетки. Возможно присоединение диффузного альвеолита с массивным легочным кровотечением. Поражение бронхиол приводит к нарушению бронхиальной проходимости и вторичной бронхиальной астме. Бронхиальная обструкция крупных стволов может быть причиной ателектаза сегмента или доли легкого.

Сердце Перикардит, миокардит, эндокардит. Редко поражение митрального или трехстворчатого клапана с формированием порока. При коронарите развивается болевой или безболевой инфаркт миокарда. Возможно формирование гранулемы в проводящей системе сердца с развитием нарушений ритма сердца (полная атриовентрикулярная блокада, пароксизмальная тахикардия, мерцание предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия) ЖКТРедко васкулит мезентериальных сосудов, возможны инфаркты селезенки (обычно определяются при секционном исследовании). Образование гранулемы в слизистой оболочке желудка может имитировать опухоль. Поражение поджелудочной железы проявляется острым или хроническим панкреатитом. Ишемический энтерит с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки. Почки Гломерулонефрит (васкулит сосудов малого калибра почек). При биопсии почек иногда определяется васкулит сосудов среднего калибра

Поражение кожи Включает пальпируемая пурпура, подкожные узлы (гранулемы Черджа-Стросса), язвы, папулы, везикулы Суставы Мигрирующие артралгии или полиартрит (крупных и мелких суставов) без развития стойкой деформации Периферическая нервная система Периферические мононевриты (имеющий смешанный сенсорный и моторный характер) ЦНСпоражается редко. Наблюдается клиника хронического менингита. Возможно интрацеребральное или субарахноидальное кровоизлияние.

Развернутый клинический анализ крови - анемия нормохромная, нормоцитарная; при альвеолярном кровотечении возможна острая тяжелая анемия - лейкоцитоз от легкого до умеренного, обычно не более 18 × 109/л - тромбоцитоз от умеренного до резко выраженного (количество тромбоцитов от 400 × 109/л, изредка до 1000 × 109/л) Электролиты Гиперкалиемия в случае выраженной дисфункции почек Развернутый клинический анализ мочи -гематурия (от легкой до выраженной) -эритроцитарные цилиндры -Протеинурия Наряду с мочевым синдромом в виде протеинурии, гематурии нарастают азотемические показатели и прогрессивно снижается клубочковая фильтрация по клиренсу эндогенного креатинина. У некоторых больных нефропатия может иметь более доброкачественное течение и протекать с протеинурией и гематурией без быстрого нарастания почечной недостаточности.

СОЭ/С- реактивный белок Значительное увеличение в острой фазе, Хорошая корреляция с активностью процесса Ревматоидный фактор Положительный у 40-50% больных АНЦАПоложительный у 60-90% больных при ГВ. Антитела к протеиназе 3 находят у 90% больных с поражением дыхательных путей и почек и лишь у 70% больных без поражения почек Антитела к гломерулярной базальной мембране Выявляются у небольшого количества пациентов с ГВ

У одной трети пациентов с ГВ выявляется бессимптомное поражение легких при рентгенографии грудной клетки. Гранулематозное воспаление альвеолярных капилляров и артериол легких приводит к развитию тяжелых легочных капилляритов. В легких появляются инфильтраты, которые способны подвергаться деструкции с образованием полостей, что приводит к кровохарканью и легочному кровотечению. Причем, инфильтраты, которые могут расти и уменьшаться, часто вначале неправильно диагностируются как пневмония. При рентгенологическом исследовании наряду с инфильтратами может быть картина легочной диссеминации. Одностороннее выявление теней мелких узелков часто может ошибочно интерпретироваться как рак легких. Как правило, отмечаются множественные узелки, расположенные билатерально и часто с наличием полости. Кроме того, установлено, что венозный тромбоз (в частности, тромбозы глубоких вен) и тромбоэмболии легочной артерии являются частым осложнением ГВ.

При определении степени поражения легких значительные преимущества имеют данные компьютерной томографии по сравнению с рентгенографией грудной клетки Данные компьютерной томографии грудной клетки гранулематозе с полиангиитом (Вегенера): а) множественные двусторонние узелки и полости распада у пациентки 40 лет с ГВ, подтвержденным биопсией и положительным тестом на ПР3- цАНЦА; б) томограмма пациента 22 лет с подтвержденным ГВ результатами биопсии и положительном результате теста на ПР3- цАНЦА, осложнившимся диффузным альвеолярным кровотечением. Черные стрелки указывают на участки заполнения альвеолярных дефектов, соответствующие месту кровотечения, подтвержденному бронхоскопией с бронхоальвеолярным лаважем. Кроме того, определяются участки перибронхиального воспаления (указаны белыми стрелками).

Биопсия. В связи с потенциально возможными многочисленными масками ГВ и несовершенством используемых методов обнаружения АНЦА, для подтверждения диагноза ГВ требуется биопсия пораженного органа. Среди органов, поражение которых обычно происходит при ГВ, наиболее часто проводят биопсию следующих тканей (в порядке убывания): легкие, почки и верхние дыхательные пути (нос или его пазухи). При ГВ зоны некроза тканей часто настолько обширны, что их иногда называют географическим некрозом.

В США применяются классификационные критерии диагностики ГВ, предложенные Американской Коллегией Ревматологии (АКР) (табл.5). Диагноз ГВ базируется на наличии признаков васкулита в присутствии хотя бы двух из четырех нижеперечисленных критериев. Критерии диагностики ГВ Американской Коллегии Ревматологии (АКР) 1. Воспаление носа и ротовой полости Развитие болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа. 2. Патологические изменения на рентгенограмме легких Наличие на рентгенограмме легких узелков, фиксированных инфильтратов или полостей распада. 3. Изменение мочевого осадка Микрогематурия (> 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры 4. Гранулематозное воспаление при биопсии Гистологические изменения в виде гранулематозного воспаления в пределах сосудистой стенки артерии или в периваскулярной или экстравазальной области (артерий или артериол). Требуемое количество критериев: 2

Лечение гранулематоза Вегенера принято подразделять на три этапа: индукция ремиссии; поддержание ремиссии; лечение обострений (рецидивов). Воспалительные поражения, обусловленные васкулитом, могут разрешаться, оставляя после себя нефункционирующую рубцовую ткань.

Тактика индукции ремиссии может варьировать в зависимости от степени распространённости и тяжести возникших поражений. Основа лечения на этапе индукции ремиссии глюкокортикоиды: * преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг в течение 4–6 нед, затем снижение по 2,5 мг/нед в течение 6 мес до 10 мг/сут. Монотерапия преднизолоном может быть эффективной при локальном варианте гранулематоза Вегенера, когда отсутствует угроза развития стеноза гортани, утраты зрения и/или слуха. В большинстве случаев, однако, для индукции ремиссии требуется комбинированное назначение глюкокортикоидов с цитостатическими препаратами. В отсутствие угрозы нарушения функции жизненно важных органов предпочтение отдают метотрексату, как потенциально менее токсичному препарату: * метотрексат внутрь или подкожно 15–25 мг/нед (недельная доза распределяется на три приёма с интервалом 12 ч) в течение 4–6 мес, с последующим постепенным снижением дозы до 7,5–10 мг/нед. При тяжёлом висцеральном (генерализованном) варианте васкулита показана комбинация глюкокортикоидов с циклофосфамидом: * циклофосфамид внутрь 2 мг/кг (доза уменьшается в 1,5–2 раза у больных старше 60 лет и при количестве лейкоцитов периферической крови мнее 4×10 9 /л) в течение 4–6 мес.

Эффективность терапии генерализованного и тяжёлого почечного вариантов может быть также повышена за счёт присоединения «пульс»- терапии глюкокортикоидами и проведения сеансов плазмафереза: * метилпреднизолон (преднизолон) 15 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в сутки 3 дня подряд; * 7–10 сеансов плазмафереза в течение 14 дней с удалением за сеанс 60 мл/кг плазмы и замещением 4,5% или 5% раствором человеческого альбумина или свежезамороженной плазмы. «Пульс»-терапия глюкокортикоидами и сеансы плазмафереза особенно показаны при развитии тяжёлого альвеолярного кровотечения, но могут быть также использованы в комплексном лечении быстропрогрессирующего нефрита. «Пульс»-терапия высокими дозами глюкокортикоидов может быть использована и в случае быстро нарастающего стеноза гортани, когда этот метод лечения целесообразно комбинировать с местным (эндоскопическим) введением глюкокортикоидов или циклофосфамида.

Поддержание ремиссии Даже полная клинико-лабораторная ремиссия гранулематоза Вегенера требует продолжения иммуносупрессивной терапии; в её отсутствие у подавляющего большинства больных развивается обострение васкулита. Как правило, необходим продолжительный приём глюкокортикоидов в поддерживающих дозах: * преднизолон внутрь 5–10 мг/сут, длительно. Для уменьшения кумулятивной дозы глюкокортикоидов назначают цитостатические препараты. Выбор конкретного препарата определется предшествовавшей терапией. Если ремиссия болезни была достигнута с помощью назначения метотрексата, целесообразно продолжить лечение этим препаратом в уменьшенной дозе: * метотрексат внутрь 7,5 мг/нед (недельная доза распределяется на три приёма с интервалом 12 ч), длительно. Если же для достижения ремиссии потребовалось назначение циклофосфамида, то для поддержания ремиссии рекомендуют заменять циклофосфамид на азатиоприн: * азатиоприн внутрь 2 мг/кг, длительно.

* Лечение обострений (рецидивов) Консенсуса в отношении оптимальной терапии при рецидиве болезни нет. У больных, всё ещё находящихся на первоначальной терапии, с нетяжёлыми рецидивами удаётся справиться с помощью временного повышения дозы преднизолона. Серьёзные рецидивы могут потребовать возвращения к первоначальной терапии, нацеленной на индукцию ремиссии. В этой ситуации нередко прибегают к проведению внутривенной «пульс»-терапии циклофосфамидом в дозе 15 мг/кг в виде однократной инфузии (на 150–200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы); интервалы между инфузиями в среднем составляют 3–4 нед; общее количество инфузий циклофосфамида может колебаться от 1 до 20. Показано, что такое лечение обладает меньшей эффективностью по сравнению с ежедневной пероральной терапией циклофосфамидом, однако «пульс»-терапия лучше переносится больными и вызывает меньше инфекционных осложнений.

В настоящее время свыше 80% больных гранулематозом Вегенера живут более 5 лет. Тем не менее, несмотря на увеличение долгосрочной выживаемости, ремиссия с полным исчезновением проявлений болезни достижима лишь у небольшой части больных, и у многих пациентов отмечаются рецидивы 1 и более. Отдалённые осложнения могут возникать из-за необратимого рубцевания в местах повреждения тканей (например, почечная недостаточность или подсвязочный стеноз гортани). Как правило, рецидивы протекают легче, чем первоначальные проявления заболевания, и представляют меньшую угрозу для жизненно важных органов.