Подготовила:Алдабергенова А Проверила: Токтыбаева А.С. АО «Медицинский Университет Астана» Кафедра клинической фармакологии Астана 2017

Введение; Доказательная медицина; Иерархия доказательств, уровни доказательств; Правила проведения клинических испытаний; Задачи клинических испытаний; Фазы клинических испытаний; Виды клинических испытаний; Способы контроля погрешности; Параметры воздействия;

Важнейшая роль в отборе наиболее эффективных лекарственных средств принадлежит доказательной медицине. Основная цель внедрения принципов доказательной медицины в практику здравоохранения оптимизация качества оказания медицинской помощи с точки зрения безопасности, эффективности, стоимости и других значимых факторов. Доказательная медицина (ДМ) (evidence-based medicine) это раздел медицины, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больных (Evidence Based Medicine Working Group, 1993). Термин «evidence-based medicine» впервые был предложен в 1990 г. группой канадских ученых из Университета Мак-Мастера в Торонто.

Пять этапов клинической практики, основанной на доказательствах, сформулированы в так называемом Сицилийском заявлении (Dawes M et al. BMC Med Educ 2005;5:1): Превращение неопределенности в четко сформулированные вопросы, ответ на которые возможен; Систематический поиск наилучших доказательств; Критическая оценка доказательств на предмет достоверности, клинической значимости и применимости; Применение результатов на практике; Оценка эффективности.

Основные принципы: Для рационального выбора лекарственных средств существует четыре критерия, разработанные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), по которым оцениваются как целые фармакологические группы, так и отдельные лекарственные препараты: Основные принципы: Для рационального выбора лекарственных средств существует четыре критерия, разработанные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), по которым оцениваются как целые фармакологические группы, так и отдельные лекарственные препараты: Эффективность Безопасность Приемлемость Стоимость

А.Высокая достоверность- информация, основанная на результатах нескольких независимых клинических испытаний с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах. В.Умеренная достоверность- информация основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям клинических испытаний. С.Органиченная достоверность- информация основана на результатах одного КИ. Д.Строгие научные доказательства отсутствует –некое утверждение основано на мнении экспертов.

Уровень Доказательности (Степени) Тип доказательности I (A) Доказательства получены в результате мета-анализа большого числа хорошо спланированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложно позитивных и ложно негативных ошибок. II (B) Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложно позитивных и ложно негативных ошибок. III (C) Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д. IV (D) Доказательства получены в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев.

Достоверность доказательств Достоверность рекомендаций Уровень достоверности Мероприятие A 1a Систематический обзор РКИ 1bРКИ B 2a Систематический обзор когортных исследований 2b Когортное исследование 3a Систематический обзор «случай – контроль» исследований 3b Исследование «случай- контроль» C 4 Серия случаев D 5 Мнения экспертов

Классификация научных клинических исследований Клинические исследования Обсервационные Экспериментальные Описательные Аналитические Описание отдельных случаев Описание отдельных случаев Серии случаев Серии случаев Рандомизированные и нерандомизированные клинические испытания Случай- контроль Случай- контроль Когортные Когортные

Клинические исследования (синоним клинические испытания) изучение эффективности и безопасности лекарственных препаратов на людях. Основные правила проведения клинических исследований формировались в течение многих лет. На сегодняшний день клинические исследования проводятся по стандарту Good Clinical Practice (GCP надлежащая клиническая практика). Все исследования проводятся в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации. Пациенты включаются в исследование только после подписания добровольного информированного согласия. Протокол исследования и взаимосвязанные документы рассматриваются независимым этическим комитетом. В клинических исследованиях могут изучаться: Эффективность и безопасность вновь созданного препарата при определенной патологии; Эффективность и безопасность различных доз и лекарственных форм одного и того же препарата; Эффективность и безопасность уже зарегистрированного препарата по новым показаниям; Сравнение эффективности и безопасности уже зарегистрированных препаратов между собой.

1) Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛС у человека; 2) Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие; 3) Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей

Клинические исследования новых лекарственных препаратов обычно подразделяются на 4 фазы. Каждая фаза представляет собой самостоятельное исследование. Как правило, процесс внедрения препарата в клиническую практику занимает многие годы. Если проведены успешные клинические исследования I, II и III фазы, препарат одобряется для клинического применения регуляторными органами. Исследования IV фазы являются пост регистрационными. До начала клинических исследований проводятся многочисленные эксперименты in vitro и на животных.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся не терапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы. Часто на стадии фазы II выполняются фармакогенетические исследования.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000–3000 человек). Основная цель получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат: более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности); эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно; более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму; при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

I. Обсервационные - исследования без преднамеренного вмешательства 1. Описательные - без контрольной группы сравнения - описание случаев - это описание одного или нескольких (менее 10) случаев из клинической практики, которые, по мнению исследователя, должны быть представлены вниманию коллег. - описание серий случаев -это описание нескольких (10 и более) случаев одной патологии, которые, в силу своей схожести, могут быть сгруппированы. - одномоментные (поперечные) исследования - это проведение оценки распространенности определенных исходов, показателей, факторов риска в определенный момент или в течение короткого промежутка времени.

Схема дизайна одномоментного (поперечного) исследования

2. Аналитические - с формированием контрольной группы - исследования случай- контроль – это исследование, структура которого предусматривает сравнение двух групп участников с развившимся и не развившимся клиническим исходом с целью выявления различий во влиянии определенных факторов (обычно факторов риска) на развитие этого исхода. Схематическое изображение исследования случай- контроль

Схематическое изображение структуры когортного исследования (проспективного) - когортное исследование – это исследование, структура которого позволяет проследить за группой (когортой) участников и выявить различия в частоте развития у них определенных клинических исходов.

Типы когортных исследований Проспективное группы пациентов сформированы в настоящее время и будут прослежены в будущем Ретроспективное группы пациентов формируются по данным статистики прошедших лет (в условиях неизвестности их исходов), прослеживается последующая судьба (также по данным статистики) Разнонаправленное формирование групп осуществляется по данным медицинской документации, наблюдение же больных происходит в настоящем времени (обычно применяется при учете двух исходов)

Схематическое изображение типов когортных исследований

II Экспериментальные - исследования, в котором изучаются влияния определенного вмешательства 1. Рандомизированные - проводится технически правильная рандомизация. Рандомизированное контролируемое исследование дизайн исследования, в котором участников в случайном порядке (рандомизированно) распределяют в, как минимум, две группы одну основную (где применяется изучаемое вмешательство) и контрольную (где применяется плацебо или другое вмешательство). 2. Нерандомизированные - рандомизация не проводится или некачественно организована. Схематическое изображение дизайна рандомизированного контролируемого исследования.

СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР (SYSTEMATIC REVIEW) применение стратегий, которые ограничивают систематическую ошибку при сборе, критической оценке и синтезе исследований по конкретной теме. Задача систематического обзора критический обзор публикаций по конкретной проблеме, связанной со здоровьем; в нем используются точные, стандартизированные методы отбора и оценки статей. Систематический обзор может включать количественный синтез результатов отдельных однородных исследований с помощью мета-анализа.систематическую ошибкукритической оценкездоровьеммета-анализа Мета-анализ – метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа можно установить положительные и нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Для мета-анализов используют специально созданные компьютерные программы "Rеv Маn". Такую программу Кокрановское Сотрудничество предоставляет бесплатно всем исследователям, составляющим мета-анализ, но для того чтобы воспользоваться этой программой, необходимо знание английского языка и методов математической статистики.

Типовые модели клинических исследований. Выделяют следующие типовые модели клинических исследований: исследования в одной группе (single group study); исследования в параллельных группах (parallel group study); исследования в группах "перекрестной" модели (crossover group study).

Модель исследования в одной группе При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Вместо сравнения результатов в пределах одной группы с результатами контрольной группы эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения по каждому испытуемому с его исходным состоянием до лечения или, по возможности, с результатами контроля по архивной статистике. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения, и отсутствует необходимость "маскировки" ЛС. Модель одной группы может быть использована в фазе I клинических исследований, в которой принимают участие здоровые добровольцы, но обычно не используются в фазе III испытаний. Тем не менее такие модели полезны при проведении некоторых экспериментальных курсов лечения.

Модель исследования в параллельных группах При проведении исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различные курсы лечения или различные дозы ЛС. Для достижения статистической достоверности испытуемые распределяются по группам методом случайной выборки. Модели исследований в параллельных группах считаются оптимальными для определения эффектов лечения и формулирования выводов на основе полученных результатов. В большинстве случаев клинические исследования проводятся в параллельных группах Контролирующие органы чаще всего отдают предпочтение этой модели исследования ЛС, которая в основном применяется в фазе III испытаний.

В определенных ситуациях клинического тестирования в параллельных группах могут быть использованы два варианта простых исследований: факториальные модели; неоднородные модели. Модели реализуются в параллельных группах, и полученные данные обосновываются специфическими приемами сравнения

Факториальная модель - это модель исследований, в которых принимают участие несколько параллельных групп. Исследования на этой модели полезны, когда предстоит изучить действие комбинации различных препаратов и разработать схемы лечения.

Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" [withdrawal (discontinuation) design] - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают изучаемое лечение; затем для продолжения изучаемого лечения пациенты с соответствующими реакциями рандомизируются в группы с применением метода слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данная модель обычно используется для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии.

Перекрестная модель В отличие от исследований в параллельных группах, перекрестные модели позволяют оценить эффекты как изучаемых ЛС, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Перекрестные модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда надо рассматривать изменчивость эффекта внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение, что эффекты первого курса не оказывают влияние на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях, имеющих достаточный ликвидационный период.

Погрешность это воздействие любого фактора, который систематически приводит к неправильным заключениям в отношении эффектов применяемого лечения. Наиболее распространенным источником погрешностей являются ожидания исследователей и испытуемых. Погрешность в результате неоправданных ожиданий пациента или исследователя, а также погрешность по другим причинам уменьшается при использовании стандартных способов контроля. Методики контроля включают использование: контрольных групп; метода слепого исследования; рандомизации (со стратификацией или без нее).

Могут использоваться различные критерии оценки эффективности вмешательства: 1. Окончательные, «жесткие» критерии: а) изменение показателей здоровья в группе, на которую направлено действие лекарственного средства или нелекарственной медицинской технологии (смертность, выживаемость, продолжительность жизни, инвалидизация, число сохраненных лет без инвалидности и т.п.); б) изменение качества жизни, обусловленного здоровьем (например, число сохраненных лет качественной жизни (QALY).

2. Промежуточные, «суррогатные» критерии: а) прямые клинические эффекты (например, сдвиг физиологических и биохимических параметров, на изменение которых направлено действие лекарственного средства или нелекарственного метода лечения - снижение артериального давления, прирост гемоглобина, изменение симптомов заболевания; потеря или восстановление функций); б) опосредованные клинические эффекты (снижение частоты осложнений, сокращение числа повторных госпитализаций и т.п.).