ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ОРЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.С. ТУРГЕНЕВА» ФАКУЛЬТЕТ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК ПРЕЗЕНТАЦИЯ НА ТЕМУ: «ЦИТОКИНЫ» Подготовили студентки 4 курса 2 группы Вороняк Александра Колосова Екатерина

Цитокины - группа гормоноподобных белков и пептидов синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток. Разнообразные биологические функции цитокинов подразделяются на три группы: они управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление.

История изучения цитокинов: 60–70 гг., связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т- клеточного ростового фактора (IL-2), и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов. Термин "цитокины" был предложен N.Cohen в 1974 г., и в это время считалось, что они вырабатываются клетками иммунной системы в ответ антигены, являясь одновременно и ее регуляторами. В 1979 г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», то есть медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины». 90-е гг. ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического анализа.

Классификация цитокинов проводится по типу пространственной структуры, типу клеточных рецепторов, с которыми они взаимодействуют, по их биологическим свойствам. Согласно одной из принятых классификаций к цитокинам относят : интерфероны, представляющие собой большую группу противовирусных пептидов (IF-α, IF-β, IF-γ, IF-ω, IF-τ); колониестимулирующие факторы, активирующие размножение и дифференцировку клеток- предшественников различных ростков гемопоэза на различных этапах их созревания (G-CSF, M-CSF, GM- CSF); хемокины, или хемотаксические цитокины, обеспечивающие активацию миграции разных типов лейкоцитов и некоторых других клеток (PF-4, MIP-2, MCP-1); трансформирующие ростовые факторы (PD-GF, TGF- β); группа факторов некроза опухолей – ФНО (TNF-α, TNF-β); интерлейкины ИЛ 1-29 (IL 1-29).

Классификация цитокинов по строению

Интерлейкины (ИЛ) - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано около 20 интерлейкинов. Факторы некроза опухоли. Различают: собственно фактор некроза опухоли (ФНО), или ФНОα лимфотоксины, или ФНОβ. ФНОα продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название кахектин), индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНОα продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием. Интерфероны - гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов: I типа - ИНФ-α и -β и II типа - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - цитокины, регулирующих деление, дифференцировку костно-мозговых стволовых клеток и предшественником клеток крови. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга. Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) - наиболее изученный полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также фактор роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-β относят к преимущественно противовоспалительным цитокинам, благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Хемокины - низкомолекулярные цитокины, ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты).

Набор и количество цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда".

Механизм действия Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов. 1. Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами. 2. Аутокринный механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. 3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. 4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Помимо ауто- и паракринных воздействий могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами, симптомы интоксикации и мульти органные поражения при токсико-септических состояниях.

Воздействие цитокинов на клетку осуществляется через высокоспецифические рецепторы к цитокинам. Цитокины гидрофильные сигнальные вещества, действие которых опосредовано специфическими рецепторами на внешней стороне плазматической мембраны. Связывание цитокинов с рецептором приводит через ряд промежуточных стадий к активации транскрипции определенных генов. Рецепторы не имеют собственных киназных доменов, но все равно фосфорилируются по остаткам тирозина. Виновником этого фосфорилирования являются так называемые Jak тирозинкиназы (Janus kinase, названы так благодаря присутствию в одной молекуле двух киназных доменов). Они ассоциированы с рецепторами цитокинов, но неактивны пока рецепторы не агрегируют под действием цитокинов (аналогично рецепторам факторов роста). После агрегации происходит активация Jak за счет их трансфосфорилирования. Активированные Jak фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. Теперь к этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием белки STAT. Две субъединицы рецептора ассоциированы с Jak тирозинкиназами. Активированный при связывании интерферона рецепторный комплекс фосфорилирует STAT белки, которые димеризуются и транслоцируются в ядро, где активируют соответствующие гены.

Основная биологическая функция цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в котором они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как: пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток, хемотаксис (направленное движение клеток вдоль градиента концентраций под действием химических реагентов), изменение экспрессии антигенов и различных маркеров, переключение синтеза иммуноглобулинов, индукция цитотоксичности у макрофагов, формирование очага воспаления.

ТИПЫ ИММУННОГО ОТВЕТА: Известны две формы иммунного реагирования - клеточный тип иммунного ответа, осуществляемый Т-системой иммунитета, и гуморальный тип иммунного ответа, который обеспечивается В-системой иммунитета. Т-СИСТЕМА ИММУНИТЕТА: Т-система иммунитета включает тимус как центральный орган системы, различные субпопуляции Т-клеток (CD4 Т-клетки воспаления - Th1, хелперные CD4 Т-клетки - Th2, цитотоксические и супрессорные CD8 Т-клетки), а также группу цитокинов, продуцируемых различными субпопуляциями Т-клеток. Определяющая функция системы связана с обеспечением клеточной формы иммунного реагирования - цитотоксическим (киллерным) разрушением антигенно-чужеродных клеток и тканей (трансплантатов, опухолевых и вирус-инфицированных клеток), а также с участием в регуляции как клеточного, так и гуморального иммунного ответа посредством включения в иммунный процесс CD4 Т- клеток и супрессорных CD8 Т-клеток. В-СИСТЕМА ИММУНИТЕТА В-система иммунитета включает костный мозг в качестве центрального органа иммунитета, В-клетки, основное назначение которых - обеспечение продукции антител, а также различные классы (изотипы) антител.

Роль цитокинов в развитии заболеваний воспалительного генеза: Дефицит противовоспалительных цитокинов и/или их рецепторов приводит к развитию иммунодефицита, аутоиммунных процессов, истощению функциональной активности фагоцитов. В патологических условиях они могут или обеспечивать недостаточный контроль провоспалительной активности, или чрезмерно компенсировать и подавлять иммунный ответ и воспаление. Гиперпродукция цитокинов приводит к развитию системной воспалительной реакции, дальнейшее нарастание концентрации может служить причиной ряда патологических состояний, в частности, септического шока и полиорганной недостаточности. Повышенная продукция ФНОа, ИЛ-1 может быть причиной развития осложнений острых воспалительных процессов, а также играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантата.

Роль цитокинов в развитии заболеваний воспалительного генеза: Неконтролируемый синтез ИЛ-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии (тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, др.). Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. Хемокины необходимы для привлечения лейкоцитов в места проникновения инфекции, однако, хроническое накопление лейкоцитов при персистирующей инфекции или при асептическом воспалении играет патогенетическую роль в развитии ряда заболеваний (псориаз, ревматоидный артрит, др.).

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!