ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Схема Строе- ния Капил- ляров клубочка Капсула Шумлянского-Боумена Париетальный эпителий Фенестры эндотелиоцита Эндотелиоцит Мезангиальный матрикс Малые отростки подоцита Просвет капилляра Мезангиоцит Подоцит

Щелевидная диафрагма Гликосиалопротеин Ножковый отросток подоцита Фенестра Эндотелиальная клетка ПРОСВЕТ КАПИЛЛЯРА МОЧЕВОЕ ПРОСТРАНСТВО Схема строения гломерулярного фильтра Гломерулярная базальная мембрана

Определение ХГН - иммунной-воспалительное заболевание почек с первоначальным и преимущественным поражением клубочков, с последующим вовлечением в патологический процесс остальных структур почки и часто прогрессирующим течением, в результате чего развиваются нефросклероз и почечная недостаточность.

Классификация (Тареев И.Е.,2000) По клинической форме: 1. латентная 2. нефротическая 3. гипертоническая 4. гематурическая 5. смешанная

По морфологии (ВОЗ) 1. Минимальные изменения липоидный нефроз (болезнь подоцитов) фокальный гломерулосклероз мезангиально-мембранозные изменения с Ig А-депозитами с Ig G и с С 3 депозитами 2. Фокально-сегментарный ГН 2.1. фокальный гломерулосклероз 2.2. фокальный гломерулонефрит с Ig- А депозитами с Ig – G депозитами с Ig –G и С3 депозитами с нефротическим синдромом 3. Диффузный ГН 3.1 Мембранозный 3.2. Пролиферативный Эндокапилярный пролиферативный Мезангиально-пролиферативный Мезангиально-капиллярный 1-го и 3 – го типа Болезнь плотных депозитов Экстракапиллярный 3.3. Фибропластический –склеротический

Классификация Осложнения почечные: ХПН по стадиям внепочечные: почечная эклампсия, левожелудочковая сердечная недостаточность,тромбоэмболия легочной артерии

Классификация ХГН по Миррахимову М.М. I. стадия: начальная (латентная) II. стадия: выраженных клинических проявлений гипертоническая форма нефротическая форма смешанная форма III. стадия: терминальная стадия (исход в склероз, ХПН

Этиология Исход ОГН - (30%). Первично-хронический гломерулонефрит - 70% Этиология известна лишь у 10% больных I.Инфекция: бактериальные:острый постстрептококковый ГН, переходит в хронический гломерулонефрит (ХГН) без персистирования стрептококка, зеленящий стрептококк при инфекционном эндокардите, пневмококки. Вирусные: вирусный гепатит В, кори, краснухи, простого герпеса, гриппа А2. Паразиты: малярии, шестоматоз II. Не инфекционные: лекарства, препараты золота, лития, вакцины сыворотки химические вещества: алкоголь, органические растворители атопия, цветочные пыльцы, молоко, сок цитрусовых и яд насекомых эндогенные антигены: опухоль легких, рак легких, рак паренхимы почек, системные заболевания соединительной ткани.

Распространенность Заболеваемость растет на 5-8 человек на населения каждые 10 лет. Ежегодно погибают 36 человек на 1 млн. жителей, причем 70% моложе 40 лет, преобладают мужчины.

Патогенез Различают 2 патогенетических варианта заболевания: 1. иммунокомплексный ГН 2. ГН с растительным механизмом

Иммунокомплексный генез ГН Вызывает следующие формы по патоморфологическим признакам : мезангиально-пролиферативный ГН мембранозный ГН мембранозно-пролиферативный ГН

Патогенез Антительный генез ГН приводит к 2 морфологическим вариантам ГН: экстракапиллярный (быстропрогрессирующий) синдром Гудпасчера: сочетанное поражение базальной мембраны почек и базальной мембраны альвеол легких

Антительный генез Накопление антител против антигенов базальной мембраны клубочков (БМК) реагирующих с эпитопами на молекулах коллагена IV типа приводит к фиксации и активации комплемента. Организм вырабатывает иммуноглобулин IgG против антигенных гликопротеинов БМК Возникает противо мембранная болезнь Эти изменения приводят к развитию ярко- выраженного пролиферативного ГН с кровоизлияниями.

Гуморальные реакции иммуннойго воспаления Антигеном становится белок базальной мембраны клубочка

Патоморфология растительного ГН Гистологически находят сегментарный некроз с отложением фибрина, развитием полулуний клубочков. Противомембранная болезнь наблюдается при синдроме Гудпасчера. При иммунофлюроцетной микроскопии находят гранулярное отложение иммунных комплексов.

Иммуннокомплексный генез Антигены в иммунных комплексах могут быть экзогенными (антигены стрептококков, вируса гепатита В, чужеродный белок при сывороточной болезни и др.). Антигены, занесенные в почку или циркулирующие в крови откладываются в почках. Занесенный антиген взаимодействует со специфическим циркулирующим в крови антителом, в результате чего формируется местный иммунный комплекс.

Отложение ЦИК в клубочке Гуморальные реакции иммуннойго воспаления

Патогенез ЦИК откладывается на БМК и в мезангиуме, происходит фиксация комплемента и развивается воспалительный процесс. Активированный иммунными комплексами комплемент, обладая хемотаксической активностью, привлекает в очаг поражения нейтрофилы. Освободившееся из лизосом поли нуклеарные энзимы повреждает эндотелиальный покров БМК, что приводит к разрывам ее, появлению в мочевом пространстве белков плазмы, эритроцитов, фрагментов мембраны. Активированный комплемент способствует активации фактора Хагемана, агрегации тромбоцитов. В капиллярах клубочков происходит свертывание крови, отложение фибрина. Полинуклеары обладая фибринолитической активностью разрушают фибрин, часть фибрина остается в сосудах почек.

Патогенез Активация гуморальных медиаторных систем: комплемента, вазоактивных аминов (гистамина, серотонина), кининов, простагландинов приводит к повышению сосудистой проницаемости, лизису клеток, изменению свойств иммунных комплексов (ИК). Гиперфильтрация, особенно в сочетании с повышенным транскапиллярным градиентом давления, ускоряет склероз в оставшихся клубочках.

Патогенез В прогрессировании ХГН принимают участие продолжающиеся иммунные воспалительные реакции, но большое значение имеют и неиммунные механизмы прогрессирования, к которым относят: развитие прогрессирующего почечного фиброза; гемодинамические факторы; метаболические механизмы; коагуляционные механизмы; тубулоинтерстициальный склероз.

Клиника ХГН (Латентная форма) Отсутствие экстраренальных симптомов (отеков, артериальной гипертонии (АГ), изменений глазного дна). Изолированный мочевой синдром: протеинурия до 3,5 г/сут, микрогематурия, цилиндрурия, сохранная относительная плотность мочи. Эта форма имеет длительное течение, часто выявляется во время диспансеризации, нередко уже на стадии ХПН.

Нефротическая форма выраженные отеки вплоть до анасарки, слабостью, отсутствием аппетита, обычно нормальным АД массивная протеинурия свыше 3,5 г/сут, цилиндрурия, микрогематурия гипопротеинемия, диспротеинемия, гиперальфа-2 и гамма – глобулинемия гиперхолестеринемия В ОАК: анемия, увеличением СОЭ. Может осложниться нефротическим кризом.

Гипертоническая форма Проявляется синдромом артериальной гипертензией (головными болями, головокружением, снижением зрения, пеленой перед глазами, болями в области сердца, одышкой, сердцебиением, подъемом АД, расширением границ сердца влево, на ЭКГ – ГЛЖ, на глазном дне: сужение и извитость артерий «феномен перекреста или медной проволоки» единичные кровоизлияния) мочевой синдром (небольшая протеинурия, микрогематурия) эта форма может осложниться левожелудочковой сердечной недостаточностью: сердечной астмой, отеком легких, ХПН.

Гематурическая форма Мочевой синдром с преобладанием гематурии (моча цвета мясных помоев) макрогематурия, упорная микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, низкая относительная плотность мочи, АД нормальное, отеков нет или они незначительны. Гематурия характерна для ГН с отложением в клубочках Ig А (болезнь Берже) Смешанная форма сочетает признаки нефротической формы и АГ, встречается менее чем в 10% случаях.

Фазы заболевания Различают фазы обострения и ремиссии. Фаза обострения с тремя степенями активности увеличивается СОЭ, повышается в крови уровень,, - глобулинов, сиаловых кислот, фибриноген, серомукоида. Фаза ремиссии: небольшая гематурия, умеренная диспротеинемия, стабилизация АД.

Течение ХГН Выделяют медленно прогрессирующее (доброкачественное) течение с продолжительностью жизни в среднем лет и более наблюдается при латентной, гематурической и гипертензивной формах. Быстропрогрессирующее течение с частыми обострениями и средней продолжительностью жизни- 3-5 лет.

Клинико - морфологическая характеристика форм ХГН

Минимальные изменения Морфологически: при СМ клубочки выглядят нормальными, при ИФ иммунные депозиты отсутствуют и только при ЭМ отмечается расплавление отростков подоцитов и слияние ножек подоцитов капилляров клубочков, (вне обострения - норма). Эта морфологическая форма наблюдается чаще у детей. Характерен выраженный нефротический синдром, изредка преходящая АГ и азотемия. В моче протеинурия, редко – гематурия. При этой форме наиболее эффективны глюкокортикоиды. Прогноз благоприятный. ХПН развивается редко

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ С МИ Клубочки нормальные, мембраны тонкие, ровные, пролиферация мезангиальных клеток отсутствует, интерстициальный фиброз отсутствует (серебрение по Джонсу, увеличение Х 200).

Фокальный гломерулосклероз Сегментарный или очаговый бесклеточный склероз юкста-гломерулярных, а в поздних стадиях корковых клубочков. Складчатость и очаговые утолщения базальной мембраны При электронной микроскопии - плотные отложения, расположенные парамезангиально, в субэндотелиальной области, слияние ножек подоцитов. Клинически-нефротический синдром, редко повышение АД, персистирующая протеинурия, гематурия. Течение прогрессирующее, прогноз серьезный, это один из самых неблагоприятных морфологических вариантов. Достаточно редко отвечающий на активную иммунодепрессивную терапию.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Мембранозный ГН Характеризуется диффузным утолщением стенок капилляров клубочков с их расщеплением и удвоением, массивным отложением комплексов на эпителиальной стороне ДНК. У 1/3 больных удается установить связь с вирусом гепатита В, опухолевым процессом и лекарственным. Болеют чаще мужчины, ГН проявляется протеинурией или нефротическим синдромом, у 15-30% -гематурия, АГ. Микроскопия: клубочки увеличены, базальные мембраны утолщены, субэпителиальные щипы. Течение относительно благоприятное особенно у женщин, почечная недостаточность развивается лишь у половины больных.

Мембранозно-пролиферативный ГН Составляет 10%-15% всех ГН. Встречается преимущест- венно у белых, М=Ж. Чаще всего идиопатический, у 50% больных титра стрептолизинов. Вторичный ГН встречается при системных заболеваниях, вирусных гепатитах, ИЭ, абсцессах внутренних органов, лимфомах, лейкозах, саркоидозе и др. Начало острое - у 20-30%; НС - у 40-50% и бессимптомная протеинурия - у % больных. Острое начало с частыми обострениями - самый неблагоприятный вариант; у 40-50% больных течение в виде возвратного НС с присоединением АД у 90% больных. Очень редко спонтанные ремиссии (5% больных). Гипокомплементемия ( у 60%).

Мембранозная нефропатия – утолщение базальных мембран

Мезангиально-пролиферативный ГН При микроскопии легкая или умеренная пролиферация клеток мезангия и увеличение матрикса диффузного или очагового характера. Незначительное очаговое утолщение базальной мембраны на границе с мезангием без признаков удвоения. При электронной микроскопии: пролиферация мезангиальных клеток и увеличение мезангиального матрикса. Клинически в 50%-повышение АД чаще - изолированный мочевой синдром. В моче: умеренная протеинурия и эритроцитурия. Течение относительно благоприятное

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

Мезангио-капиллярный ГН Характеризуется выраженной пролиферацией мезангиальных клеток с их распространением и проникновением клубочек, что создает характерную дольчатость клубочков с удвоением БМК Может быть связан с вирусом гепатита С, а также криоглобулинемией. Характерны протеинурия, гематурия, НС и АГ Не благоприятный вариант ГН с прогрессирующим течение и развитием ХПН Плохо отвечающий на терапию

Фокальный ГН с отложением в клубочках Ig А (IgA, IgG-нефропатии, болезнь Берже) Клубочки с очаговой сегментарной или диффузной пролиферацией мезангия и нарастанием матрикса, базальная мембрана не утолщена. При электронной микроскопии отложение депозитов в мезангиальной области. Заболевание развивается в молодом возрасте чаще у мужчин, ведущий симптом гематурия. У 50% больных отмечается рецидивирующая макрогематурия, возникающая в первые дни лихорадочных респираторных заболеваний. Клинически возвратная гематурия, которая продолжается 2-5 недель и исчезает. В моче гематурия, реже протеинурия. Прогноз благоприятный.

Экстракапиллярный пролиферативный ГН Морфологически характерно эндо - экстракапиллярная пролиферация, некроз и экссудация, эпителиальные полулуния в более 50% гломерул. Поражение базальной мембраны, отложение фибрина. Клинически – выраженные отеки, наличие асцита, иногда гидроперикард, высокое АД трудно корригируемое. В моче протеинурия выраженная, эритроцитурия, лейкоцитурия.

Склерозирующий ГН Изменения характерные для отдельных морфологических форм, при выраженном склерозе идентификация невозможна. Клинически характерна картина нефротического синдрома и АГ В моче выраженная неселективная протеинурия.

Лабораторно-инструментальная диагностика Кровь: лейкоцитоз, увеличение СОЭ, гиперфибриногенемия, гипопротеинемия, диспротеинемия, гипер 1, 2, - глобулинемия. Увеличение уровня креатинина. Моча: низкий удельный вес, протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия. Проба Реберга-Тареева: уменьшение клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции.

Лабораторно-инструментальная диагностика Проба Нечипоренко: гематурия, цилиндрурия. Проба Зимницкого: гипостенурия, изостенурия. Никтурия. Радиоизотопная ренография - симметричное снижение фильтрационной и выделительной функции почек. Экскреторная урография - симметричное уменьшение фильтрационной функции почек. Биопсия почек: морфологические варианты поражения почек.

Общие показания к биопсии почки Нефротический синдром у взрослых Острый нефритический синдром (затянувшийся, рецидивирующий или с нарушением почечных функций) Рецидивирующая макрогематурия в отсутствие урологической патологии Быстропрогрессирующий ГН Неизвестная почечная недостаточность

Лечение Режим Избегать переохлаждения, чрезмерно физического напряжения, психоэмоционального стресса. Запрещается работа в ночное время, горячих и холодных помещениях, не рекомендуются командировки, перегревания, загар.

Диета Основной принцип диетотерапии: ограничение поваренной соли и жидкости при достаточном калораже и содержанием витаминов. Целесообразно безнатриевая диета: рисовая, фруктово-рисовая, фруктово-овощная, картофельная, картофельно-яблочный жировой стол. Рекомендуется так же молочно-растительная диета, содержание белка в суточном рационе ограничивается до 0,5-0,6 г на кг массы тела. Общий стол 7 д + 2 гр. поваренной соли,

Патогенетическое лечение Глюкокортикоиды обладают противоспалительным десенсибилизирующим и иммунодепрессивным свойствами. Под влиянием терапии увеличивается диурез исчезают отеки, мочевой синдром: протеинурия, цилиндрурия, улучшается белковый состав крови, снижается гиперхолестеринемия.

Показания к назначению кортикостероидов Клинические показания к назначению КС Нефротический вариант Обострение варианта с изолированным мочевым синдромом с угрозой его перехода в нефротический Смешанный вариант с умеренной АГ Острый нефритический синдром Морфологические варианты, при которых можно ожидать эффект от монотерапии КС : Нефрит с минимальными изменениями Мезангиопролиферативный нефрит Реже монотерапия КС бывает эффективной при МКГН, мембранозной нефропатии, ФСГС

Механизмы действия ГКС Перераспределение иммунокомпетентных и противовоспалительных клеток, препятствующее их поступлению в очаг воспаления Подавление продукции и снижение чувствительности к медиаторам воспаления

Схемы терапии ГКС Постоянный прием в дозе 1-2 мг/кг/с (однократно или дробно) не менее 2-х месяцев с постепенным снижением до поддреживающей дозы (10-20 мг) в течение 2-х и более месяцев Альтернативный прием удвоенной дозы (чаще всего поддерживающей) через день Пульс-терапия 0,5-1,0 гр метилпреднизолона в течение мин. через 1 день (суммарно 3-4 гр). Противопоказания: тяжелая гипертония и кардиомиопатия.

ГКС при нефротической форме ГН Преднизолон 1 мг/кг веса, или (60-80 мг) 4-8 нед, 3-6 мес. Суточная доза мг, курс лечения длится обычно недель до 3-6 месяцев. Постепенно отменяют его дозу из расчета 2,5 мг каждый 3 дня, дозы преднизолона менее 50 мг в сутки малоэффективны. Противопоказания для преднизолона - ГН- гипертоническая и смешанная форма ГН.

Показания к цитостатической терапии Стероидорезистентность Стероидозависимость Невозможность назначения ГКС или их высоких доз Смешанный вариант ГН с высокой АГ Выраженные побочные эффекты, или осложнения от ГКС Быстропрогрессирующий гломерулонефрит Умеренные фибропластические изменения в биоптате Большая давность болезни Морфологические варианты, при которых эффект от моно- терапии ГКС бывает редко: ФСГС, МКГН, мембранозная нефропатия

Цитостатики Лечебный эффект основан на их имунодепрессивных,противовоспалительных и угнетающих пролиферативные процессы действий. Показания: 1. нефротическая форма ХГН, 2. при отсутствии эффекта от ГКС, 3. при побочных явлениях ГКС; 4. смешанная форма ХГН при мезангио- капиллярном варианте, когда нет эффекта от преднизолона.

Цитостатики Алкилирующие соединения (нарушают деление клеток и синтез белка) циклофосфамид (внутрь в дозе 22,5 мг/кг в день, пульс-терапия в/в 15 мг/кг, при КФ <30 мл/мин – 10 мг/кг, курс лечения 6 гр) хлорбутин (внутрь 0,10,2 мг/кг в день); Антиметаболиты (ингибируют ферменты, участвующие в синтезе ДНК) азатиоприн (внутрь 1-3 мг/кг)

Селективные иммунодепресанты Циклоспорин –подавляет активность Т- хелперов (CD 4 + ), продукцию ИЛ-2, цитотоксических Т-клеток Микофенолат мофетил –угнетает (обратимо) фермент синтеза пуринов (инозин-монофосфат-дегидрогеназа), препятствует репликации Т- и В- лимфоцитов, угнетает образование антител

Микофенолат мофетила Микофенолат мофетила (Селл Септ, Майфортик) – помимо иммуносупрессивного действия, снижает пролиферацию макрофагов и мезангиальных клеток, уменьшает продукцию мезангиального и тубулоинтерстициального матрикса. Отличается высокой селективностью действия и меньшей токсичностью. Селл Септ выпускается в таблетках по 500 мг и в капсулах по 250 мг. Назначают в суточной дозе от 1 до 2 г/сут. При появлении желудочно-кишечных расстройств желателен перевод на прием Майфортика. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой по 180 и 360 мг. 720 мг майфортика равноценны 1000 мг Селл Септа

Лечение При гипертонической форме поваренная соль 6 г/сутки, при нефротическом варианте поваренная соль 3 г/с. Белок 1 г/кг, жидкость мл. Этиологическое лечение у немногих.

Лечение Комбинированная терапия: плазмофарез, метод экстракорпорального очищения от иммунных комплексов 3-5 сеансов с интервалом 1-2 раз в неделю. Пульс-терапия: сверхвысокими дозами преднизолона 1000 мг ежедневно капельно в течение 3 дней Антиметаболиты (азатиоприн) и алкилирующие (циклофосфамид) – 2-3 мг/кг недель, затем поддерживающая доза 6-12 месяцев по 50 мг. Комбинированная терапия с преднизолоном: Преднизолон 30 мг +2 мг/кг азатиоприна или преднизолон 30 мг +2 мг/кг циклофосфамида.

Лечение амино-хинолиновыми препаратами Показания для аминохинолиновых препаратов (делагил, плаквенил): ХГН с изолированным мочевым синдромом. Длительностью 8-12 месяцев по 1 табл. в день.

Экстракорпоральные методы лечения Плазмаферез и гемосорбция: эфферентная терапия 1-2 раз в неделю

Лечение Комбинированная терапия: при нефротическом синдроме, быстропрогрессируюшем ГН рекомендуется 4-х компонентная комбинированная терапия, состоящая из Цитостатика циклофосфан 2 мг/кг веса Преднизолона доза 1 мг/кг веса, или (60-80 мг) Гепарин тыс.ЕД в/с,1 месяц, затем фенилин под контролью ПТИ Курантил мг/с 6-8 недель, затем 75 мг мес.

Антикоагулянты Эффективность связана с воздействием на иммуное звено патогенеза нефрита благодаря его антикомплементарным свойствам, с подавлением активности гиалуронидазы и снижением проницаемости БМК. Обладает антилипимическим действием, уменьшает выпадение фибринов клубочков, уменьшает агрегацию тромбоцитов в них, улучшает микроциркуляцию в клубочках и задерживает прогрессирование морфологических повреждений. Показания: нефротический синдром: доза тыс единиц длительность 3-10 недель, подкожно.

Лечение АГ Диуретики: гипотиазид, хлорталидон, фурасемид, верошпирон, -адреноблокаторы Антагонисты кальция. Нефропротекторы: и АПФ -эналаприл мг в сутки, лизиноприл мг в сутки, БРА II - вальсартан мг в сутки, тебетен мг в сутки.