1 Чебоксары 2016 г.

Актуальность работы: 2 В настоящее время большинство евразийских стран используют Европейскую фармакопею или национальные фармакопеи (Япония, Индия), которые по многим разделам согласованы (гармонизованы) между собой. Это способствует унификации требований к ЛС при их создании и контроле качества. Российская система стандартизации лекарственных средств базируется на нескольких основополагающих элементах, к числу которых относятся: - общие фармакопейные статьи; - фармакопейные статьи; - фармакопейные стандартные образцы. Европейская фармакопея явилась инициатором разработки ФС на все вспомогательные вещества, которые должны включать разделы: «Описание», «Получение», «Оценка качества», «Подлинность», «Количественное определение», «Упаковка». Показатель «Остаточные органические растворители» - один из обязательных современных критериев опенки качества лекарственных средств. В данном разделе «Оценка качества» указываются наименования органических растворителей, которые использовались в технологическом процессе изготовления ЛС, и нормы (допустимые значения) их содержания. Наличие в субстанции других растворителей в концентрациях, превышающих 10 % от регламентируемых статьей, является признаком использования незарегистрированной технологии производства субстанции.

Существует 3 класса растворителей для изготовления ЛС: - летучие: этанол; эфир; хлороформ; - нелетучие: глицерин; масла жирные; масло вазелиновое; димексид; полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400); силиконы; - комбинированные: сочетание этанола с глицерином, димексидом, водой. 3

4 ОРГАНИЧЕСКИЕ РАСТВОРИТЕЛИ ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ В фармацевтической практике для выражения растворимости лекарственных веществ используется узаконенная условная терминология, согласно которой различают: очень легко растворимые, легко растворимые, растворимые, трудно растворимые, мало растворимые, очень мало растворимые и практические нерастворимые вещества. Этиловый спирт является прекрасным растворителем для большой группы лекарственных веществ эфирных масел, органических кислот, смол, йода и т. д. и легко смешивается с дру­гими растворителями водой, глицерином, диэтиловым эфи­ром, хлороформом и т. д. Масла жирные. Наиболее часто применяют масло миндальное, персиковое, абрикосовое, подсолнечное, арахисное, кунжутное. В маслах хорошо растворяются различные препараты ментол, камфора, фенол, ртути йодид, фенилсалицилат, алкалоиды-основания, эфирные масла и т. д. Как правило, в присутствии жирных масел замедляются процессы гидролитической деструкции лекарственных веществ и скорость их абсорбции в организме. Глицерин. В глицерине хорошо растворяются танин, атропина сульфат, калия йодид, анестезин, борная кислота, ацетилсалициловая кислота, натрия гидрокарбонат, цинка сульфат и т. д.. Обычно растворение лекарственных веществ в глицерине ведут при нагревании на водяной бане (4050°). Масло вазелиновое, жидкий парафин. В масле вазелиновом в различной степени растворяются многие лекарственные вещества, например йод, фенол, тимол, камфора, йодоформ, бензойная кислота, атропин- основание и т. д. Вазелиновое масло практически не всасывается с поверхности кожи и слизистых оболочек и, как правило, в чистом виде замедляет всасывание самых различных лекарственных веществ. В медицинской практике вазелиновое масло находит применение в качестве слабительного средства (для приема внутрь) и для приготовления ряда лекарственных форм для наружного использования (капли, мази и т. д.).

5 МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСТАТОЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В ЛС Наиболее часто для этих целей используется метод газо-жидкостной хроматографии. Также для анализа остаточных органических растворителей в фармацевтических препаратах применяется метод очистительной и мембранной масс- спектрометрии. Для определения растворителей допускается применение такого неспецифического метода, как потеря в массе при высушивании (ОФС )

6 ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ «ОСТАТОЧНЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ РАСТВОРИТЕЛИ» ОФС (Взамен ГФ XII, ч. 1,ОФС ) Предельно допустимое содержание органических растворителей в лекарственных средствах определяется степенью их возможного риска для здоровья человека. Эти факторы положены в основу классификации органических растворителей: 1 класс – высокотоксичные растворители (генотоксичные канцерогены), применяемые в фармацевтическом производстве в исключительных случаях, когда нельзя отказаться от их использования; 2 класс – негенотоксичные растворители. Нормирование их в лекарственных средствах обусловлено максимально допустимым количеством, принимаемым в составе суточной дозы лекарственного средства; 3 класс – растворители низкой токсичности, содержание которых до 0,5 % не требует подтверждения. Содержание таких растворителей допускается и в более высоких пределах, если это регламентировано правилами Надлежащей производственной практики или иными стандартами производства.. Условия проведения анализа на остаточные растворители описаны в соответствующих нормативных документах на ЛС.

Экспериментальная часть 7 Циклосерин Было проведено определение остаточных органических растворителей методом ГЖХ в ацикловире, фуросемиде, циклосерине. Вывод: Было установлено, что данный показатель соответствует требованиям ГФ. Ацикловир Фуросемид Газо-жидкостная хроматография разделение газовой смеси вследствие различной растворимости компонентов пробы в жидкости или различной стабильности образующихся комплексов. Неподвижной фазой служит жидкость, нанесенная на инертный носитель, подвижной газ.

ВЫВОД 8 Остаточные органические растворители - это растворители, которые используются на любой стадии производства лекарственного средства и полностью не удаляются после завершения технологического процесса. Контролю на содержание органических растворителей подвергаются лекарственные и вспомогательные вещества, а также лекарственные препараты независимо от способа применения, если при их получении или очистке используются органические растворители или они могут образоваться в процессе производства. Нормативная документация (НД), регламентирующая качество таких лекарственных и вспомогательных веществ, а также лекарственных препаратов, должна иметь раздел "Остаточные органические растворители". Остаточные органические растворители представляют собой токсикологический значимые примеси лекарственных средств и вспомогатель­ных веществ, которые, не являясь действующим или вспомогательным веществом, являются ча­стью состава лекарственного препарата, применяемого пациентом. Информации, включенной в фарма­копейную статью «Определение остаточных органических растворителей» ГФ XIII, не всегда бывает достаточно, чтобы оценить безопасность лекарственного препарата с точки зрения содержания той или иной примеси органических растворителей. Для этой цели при проведении исследований по стандартизации и экспертной оценке лекарственных средств приходится использовать и материалы по нормированию, включенные в Европейскую Фармакопею (ЕР) и Фармакопею США (USP). С целью разработки гармонизированного докумен­та был проведен сравнительный анализ подходов к нормированию остаточных органических рас­творителей, включенных в действующее издание отечественной фармакопеи, ЕР и USP, а также их официальных переводов на русский язык. Как показали результаты анализа, объем инфор­мации, включенный в указанные зарубежные фармакопеи, значительно превышает объем ин­формации отечественной фармакопейной статьи и содержит, наряду с директивными указаниями, информацию рекомендательного, разъясняющего и концептуального характера, что является важным при стандартизации лекарственных средств