Тирозинемия I типа является гетерогенным мульти системным наследственным заболеванием, вызванным дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) конечного фермента обмена тирозина. FAH в большом количестве содержится в гепатоцитах, а также клетках почечных канальцев. Дефект, лежащий в основе заболевания мутация гена FAH, отвечающего за синтез данного фермента. Тирозинемия I типа распространена по всему миру с частотой 1: новорожденных, кроме района Сагеней-Лэк Сент-Джин (Saguenay-Lac St-Jean) в Квебеке (Канада), где 1 из 20 жителей является носителем мутантного гена. Заболевание впервые описано M. Baber в 1956 г.

Врожденный дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат. В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина - фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосфатемическим рахитом, синдромом Фанкони, острая тирозинамия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии. Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома. Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гемма и клинически может проявляться симптомами острой перемежающей порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией. Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома. Кроме того, сукцинилацетон ингибирует дельта-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гемма и клинически может проявляться симптомами острой перемежающей порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией. Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ1 – острая (НТ1А) и хроническая (НТ1Б). Острая форма составляет большинство случаев этой тирозинами с началом в возрасте 2-7 месяцев и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени. К симптомам относится гипотрофия, рвота, "капустный запах" от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет. Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения. Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являются умственная отсталость и неврологические изменения.

1. Патогномоничным признаком НТ1 является высокий уровень сукцинилацетона (СА) в моче и плазме крови (норма – 0–2 ммоль / моль креатинина), специфичность и чувствительность СА в плазме крови превышает таковую при исследовании мочи. 2. Повышенное содержание ароматических аминокислот (тирозина, метионина, пролина, фенилаланина и др.), определяемых методом тандемной масс-спектрометрии или газовой хроматографии, высокий уровень метионина приводят к появлению «капустного» запаха. 3. Альфафетопротеин (АФП) – маркер пролиферации желчных ходов, при НТ1Б повышен в десятки, а у детей с НТ1А – даже в тысячи раз, повышение АФП – не специфичный, но чувствительный признак. 4. Косвенным признаком НТ1 является повышение дельта- аминолевулиновой кислоты, так как сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу дельта-аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах. 5. Генетическое исследование – подтверждающий метод. Выявление двух мутаций (гомозиготы или компаунд-гетерозиготы) верифицирует диагноз.

До 1992 года единственным радикальным методом лечения НТ1 была трансплантация печени, которая охватывала не более 10% детей и осложнялась 10–20% послеоперационной смертности. Даже при удачной трансплантации прогрессирование поражения почек не останавливалось, требовалась пожизненная иммуносупрессивная терапия. Редуцирующая безбелковая диета лишь тормозила прогрессирование заболевания и позволяла дожить до трансплантации. С 1992 года произошел революционный прорыв в лечении НТ1 в связи с появлением препарата NTBC (нитизинон), который ингибирует первый этап распада тирозина путем ингибиции 4-гидроксифенилпируват деоксигеназы, то есть блокирует аномальный путь распада тирозина на токсические субстанции, что фактически переводит фенотип НТ 1-го типа в НТ 2-го типа, который характеризуется только повышением концентрации тирозина, концентрация сукцинилацетона уменьшается в течение суток.

Без лечения нитизиноном подавляющее большинство детей погибает до 15-летнего возраста, определяющим в прогнозе является время дебюта заболевания, то есть дети с острой и подострой тирозинамией (НТ1А) умирают до 1 года.