Гемобластозы - группа опухолей, развившихся из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на три группы: Лейкозы - злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях. Гематосаркомы - внекостномозговые, первоначально локальные, опухоли (преимущественно в лимфатических узлах) представленные разрастанием бластных клеток, образующих солидные опухоли и с их возможной генерализацией в кроветворные органы, включая КМ. Лимфомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов и образованные разрастанием ткани идентичной лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие КМ.

Изучение хромосомных аберраций, ведущих к повреждению нормальной экспрессии генов при гемобластозах, позволило выявить, что в опухолевой клетке, кроме нарушения структуры ДНК, изменения обнаруживаются на эпигенетическом уровне, т.е. на уровне считывания генетической информации с участием белковых и нуклеотидных структур.

В последнее время все большее значение в возникновении злокачественных новообразований придают нарушению эпигенетической регуляции активности генов. Эпигенетические нарушения не затрагивают самой последовательности нуклеотидов, а связаны в большой степени с изменением метилирования 5'-цитозин- полигуаниновых последовательностей молекулы ДНК («CpG-островки»). При злокачественной трансформации наблюдается нарушение равновесия метилирование/деметилирование, что выражается в глобальном деметилировании генома опухолевой клетки и локальном гиперметилировании «CpG- островков», локализованных в промоторных областях генов-супрессоров опухолевого роста.

Нарушения метилирования при развитии злокачественных новообразований возникают, как правило, на ранних стадиях. Общий низкий уровень метилирования цитозина (гипометилирование) при этом сочетается с обратным процессом -гиперметилированием CpG участков в промоторах генов-супрессоров опухоли. Тотальное гипометилирование ведет к повышению экспрессии протоонкогенов, генов, кодирующих ростовые факторы, а также целого ряда генов, таких, как ген активатора плазминогена урокиназного типа (PLAU), ген гепараназы и кальций-связывающего протеина (S100A4), способствующих метастазированию путем проникновения клетки через стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Важную роль играет также гипометилирование специфических олигонуклеотидных элементов – ретротранспозонов – имеющих вирусное происхождение. Зачастую ретротранспозоны встраиваются в регуляторные зоны генов – интроны. Активация этих элементов при опухолевой трансформации ведет к повышению генетической нестабильности и нарушению нормальной экспрессии хозяйских генов.

Причины гипометилирования ДНК в злокачественных клетках до конца не ясны. Гипотеза, предполагающая причиной общий или частичный дефицит метилирующих ферментов не объясняет одновременное гиперметилирование промоутеров целого ряда генов – супрессоров опухоли. Некоторые исследователи предполагают, что причиной тотального гипометилирования ДНК в злокачественных клетках является образование определенных лизоформ фермента ДНК-метилтрансферазы типа DNMT3B. Эта форма фермента, связываясь с CpG участками промоторов генов, не приводит к их метилированию, но при этом препятствует связи этих участков с активными формами метилтрансфераз. В то же время этот тип фермента и, в меньшей степени, DNMT1 способствуют активному метилированию и подавлению экспрессии генов-супрессоров опухоли. При ОМЛ характерным является высокий уровень экспрессии как DNMT3B, так и DNMT1, что сопровождается гиперметилированием промоторов таких генов – опухолевых супрессоров, как ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDKN2A и CDKN2B), ген эстрогенов ого рецептора I (ESR1), и ген ретинобластомы (RB1). В последние годы появились данные целого ряда исследований, доказывающих, что ДНК-метилтрансферазы участвуют в образовании белковых комплексов, подавляющих транскрипцию, которые возникают при участии химерных протеинов, таких, как PML/RARA и AML/ETO. Открытие роли метилирования в онкогенезе привело к широкому внедрению препаратов-ингибиторов ДНК-метилтрансфераз. Наиболее известным из них является 5-аза-2-деоксицитидин (Дакоген), который, встраиваясь в цепочку ДНК вместо цитозина, образует прочную ковалентную связь с ДНК- метилтрансферазами, препятствуя, таким образом, метилированию и снимая блок с репрессированного ранее гена.

Следующим важнейшим механизмом эпигенетической регуляции является ферментная модификация основных белков хроматина – гистонов. Процессы ацетилирования и деацетилирования, наиболее изученные к настоящему времени, осуществляются специфическими группами ферментов – гистонацетилазами (или ацетилтрансферазами), или HAT и гистон- деацетилазами, или HDAC.

Участие гистондеацетилаз в лейкемогенезе хорошо изучено на классических примерах острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) и ОМЛ, несущих транслокацию t(8;21) или сопровождающихся аномалиями 16 хромосомы. При ОПЛ в 95% случаев образуется транслокация t(15;17), ведущая к появлению химерного белка PML/RARA. В норме продукт одного из генов-участников транслокации ядерный рецептор RARA образует комплекс с компрессорами (SMRT, N-CoR, Sin3a) и гистондеацетилазой HDAC, блокирующий транскрипцию регулируемых генов. Этот комплекс разрушается при присоединении естественного лиганда RARA – ретиноевой кислоты – и транскрипция становится возможна. При образовании химерного протеина PML/RARA репрессирующий комплекс не реагирует на ретиноевую кислоту в физиологических концентрациях. Осуществляемое гистондеацетилазой HDAC деацетилирование гистонов служит также сигналом для активации других ферментов: гистоновых метилтрансфераз и ДНК- метилтрансфераз, также включающихся в репрессирующий комплекс. Таким образом осуществляется взаимодействие между двумя механизмами эпигенетической регуляции: модификацией структуры гистонов и метилированием ДНК. Фармакологические концентрации ретиноевой кислоты, в тысячи раз превышающие физиологические, способны вызвать диссоциацию репрессирующего комплекса и запустить механизм дифференцировки. Одновременно ретиноевая кислота приводит к активации «лиганда смерти» – TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), являющегося ключевым компонентом механизма апоптоза.